【原】工艺典范｜《OPRD》甲巯咪唑的规模合成

第一作者：Ramesh Goura

通讯作者：SUrendra Babu Manubolu Surya

通讯单位：GITAM School of Science

DOI：10.1021/acs.oprd.2c00185

引言

分享一个工艺研究成果，该文章发表在《OPRD》期刊

该研究报道了甲巯咪唑的规模化制备过程：作者研究发现咪唑羧酸盐碱水解是合成抗甲状腺药物甲巯咪唑的有效途径。使用该过程，只需两步反应，总收率达到78%，产物纯度大于99.9%。

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 简介

甲巯咪唑（Methimazole）是一种咪唑类抗甲状腺药，不是激素类药，市场上的商品俗称为他巴唑、甲硫咪唑、甲硫噻唑，主要用于治疗甲状腺机能亢进。

甲巯咪唑（Methimazole）早在1949年作为抗甲状腺试剂，随后于1950年被FDA批准为药物。当手术或放射性碘疗法被发现不合适时，该药物通常被用于治疗甲状腺机能亢进。

甲巯咪唑的主要作用机制是阻止甲状腺产生激素。它通过干扰甲状腺过氧化物酶在甲状腺球蛋白(T3)中酪氨酸残基碘化中的作用，阻止甲状腺素(T4)和三碘甲状腺氨酸的合成。另一种机制是偶联对碘酪酰残基的抑制作用。甲巯咪唑也可能干扰碘离子和碘酪酰基的氧化。最终，甲状腺球蛋白消耗殆尽，甲状腺激素水平下降。它还可能通过影响整个免疫系统来帮助控制疾病。动物实验观察到可抑制B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞功能恢复正常，适用于多种因素所致甲状腺机能亢进。

与其它各种药物（丙硫氧嘧啶）一样，在服用期间也有一些不良反应。其中包括血液系统不良反应，主要为粒细胞缺乏、造血功能停滞或障碍、血小板减少、凝血酶原减少或因子VII减少；长期用药还可能导致肝损害，表现为胆汁瘀积型黄疸和中毒性肝炎；另有皮肤反应如脱发、皮肤瘙痒、药疹、皮炎、红斑狼疮、以及其他一些少见不良反应。另外甲巯咪唑也可使凝血酶原时间延长，并使血清碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高和引起血胆红素及血乳酸脱氢酶升高。所以患者在服药期间要定期化验血项，检测肝功能和外周血白细胞数。

许多抗甲状腺药物(丙基硫氧嘧啶、卡咪唑)在市场上广泛使用；然而，“成本”将在商业成功中发挥重要作用。甲巯咪唑是一种抗甲状腺药物，其在成本上更具有竞争优势。

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合成报道

迄今为止，甲巯咪唑已有多种合成方法。但是，或多或少存在一些问题。例如，制备过程产生杂质：

需要经过色谱柱纯化，操作繁琐，应用到有毒溶剂等

因此，开发一个商业规模的可行过程，减少杂质的产生，同时保证经济性和操作简便，仍然是充满期待的。

Reuben G. Jones等人开发了一种合成方法：

甲酰胺羧酸酯2和甲酸乙酯、硫氰酸钠反应，制备化合物3，随后在高温和强碱作用下，经过水解过程，生产目标化合物甲巯咪唑1。

然而，该方法存在的缺点有：生产过程维持反应在高温进行，存在着很大的安全隐患；同时，高温反应还容易导致反应不可控，以及容易产生副产物。因此，该方法不适用于化合物1的工业过程。

Guziec报道了另外的方法用于甲巯咪唑1的制备：

该过程中，N-甲基咪唑4在低温下经正丁基锂处理后，与硫反应，即可制备甲硫咪唑。看起来步骤简短，简便高效

但是，正丁基锂在大量使用过程中，容易发生起火和爆炸，并且反应过程需要维持在很低的温度（-78 °C）下进行，这些因素均限制了该反应的放量。此外，该反应报道收率仅42%！因此，该方法也不适用于生产过程。

随后，Qi Weijun等人也报道了制备甲硫咪唑的新方法：

咪唑5与溴甲烷反应，获得N-甲基咪唑4，随后经丁基锂处理，与硫和乙酰氯在低温（-15 °C）反应生产化合物6，最后只需要使用碳酸钾处理，即可脱去乙酰基，制备得到甲硫咪唑1。

该反应起始物料为咪唑和溴甲烷，但是，溴甲烷为高毒性的气体。反应过程仍然使用正丁基锂和低温操作。因此，该方法也存在着安全隐患。值得一题的是，该反应总收率达到70%，并且给出99.0%的纯度。

2017年，Li Shujun课题组开发了一个新的程序：

他们以二甲缩氯乙醛7和甲胺8为原料，在130-135 °C发生亲核加成反应，制备相应的2,2-二甲氧基-N-甲基乙胺9。随后，再与硫氰酸钠在酸性条件下反应，即可生成甲硫咪唑1。

该过程中，使用到高温操作。并且中间体9需要经过精馏纯化。最终产品总收率为49.27%，纯度99.5%。该方法成本上仍然较高。

Nakashima报道了一种酶水解法制备甲硫咪唑的方法，但是详细的合成过程没有进行披露。

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开发程序

考察了早期报道，针对存在的问题，作者开发了一条简便可行的路线用于甲硫咪唑的放量合成，该方法具有的特点为：

1）总收率提高至78%

2）无需使用易燃化合物（例如正丁基锂），操作条件简便（无需高温、高压等操作）

3）降低了废水排放，成本低

4）无需经过色谱柱纯化

质量设计(QbD)是创造和制造产品的一种方法。QbD的可靠性通过一种新的可扩展的合成技术来证明，该技术满足完整甲巯咪唑产品的纯度和功效目标。为了实现QbD目标，一个人必须了解程序、它的因素和它们的性能信封。为了验证QbD的稳健性，研究了关键工艺参数。使用第13版Design expert软件研究基于qbd的实验设计。

作者设计的路线为：

该反应可能的机理如下图所示：

甲基咪唑4和氯甲酸乙酯反应，生成中间体11a，随后经三乙胺作用，拔除质子，生成卡宾中间体11b，该化合物对硫进攻，经过11c脱去S7后，生成化合物12。在氢氧化钠作用下，发生水解，生成甲硫咪唑1。

该反应过程只有两步，只需要在室温下进行操作，两步反应收率都优秀。但是，为了获得符合纯度要去的产物，还是需要对过程进行工艺探究。

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工艺研究

为了提高反应的收率，以及获得足够纯度的产物，作者对反应过程进行了详细的工艺研究

首先，对反应溶剂和碱进行探索：

结果表明，反应溶剂对于制备化合物12具有很明显的溶剂效应，尤其是在反应产率方面影响巨大。筛选发现2-甲基四氢呋喃是反应最优溶剂，溶剂用量可以从30倍降低到6倍用量，三乙胺为碱可以保证获得优秀的产率和纯度，反应时间从30小时逐步缩短到20小时，可以将收率提高到96%，并且保持纯度为95.1%。

接下来，为了进一步提高化合物12的纯度，尝试了不同的后处理溶剂：

醇类溶剂可以获得高纯度的化合物12，但是收率降低明显。同样的，二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯也是，虽然保证了产物纯度，但是大量产物丢失。最终发现，使用水处理，不经可以保证高收率（95%），并且能够获得优秀的纯度（99.2%）。

完成了中间化合物12的制备纯化后，随后只需要经过水解，就可以制备目标化合物甲硫咪唑1。作者同样对该反应进行工艺研究。

首先，探究溶剂和碱对反应的影响：

经过一系列尝试，发现使用水为溶剂，氢氧化钠为碱，在室温条件下，即可高收率制备甲硫咪唑1。随后，进一步探索碱的作用，发现仍然以氢氧化钠为最佳。

进一步，作者研究了不同碱浓度下产物收率的情况。结果发现，使用1.0当量碱，有25%原料未反应。当碱用量提高至1.5、2和4倍时，反应可以在两小时完成。并且在1.5倍碱用量时，产率最佳，为93%。

反应结束后，在低于70℃的真空条件下进行蒸馏除去水。进一步尝试用过滤技术，分离出不需要的乙基碳酸钠盐。过滤过程中使用了乙酸乙酯、甲苯、DCM、环己烷等多种溶剂。以乙酸乙酯为溶剂时，观察到一个未知杂质(0.2 - 0.3%)。这种未知的杂质不能从化合物上洗掉;因此，根据ICH规范，最终化合物是不可接受的。还尝试了甲苯和环己烷。然而，由于乙基碳酸钠在甲苯和环己烷中的粘性，不需要的化合物(碳酸钠乙基)过滤非常缓慢。当过滤操作使用DCM溶剂，得到了符合ICH要求的化合物。至此，获得了甲硫咪唑1的粗品。

随后，尝试将粗品经过重结晶进行提纯：

结果发现，异丙醇为溶剂，在保证产品足够纯度（99.9%）同时，可以获得足够高收率（95%）。

最后，作者指出，该研究过程采用Box-Behnken设计(BBD)的QbD的概念。优化过程包括两个步骤，在这两个步骤中确定了关键工艺参数。

上图展示了搅拌时间和温度两个因素作用下，反应产率的情况。

同样的，对于产物浓度，也可以做出相应的参数对应图。

采用这个设计理念和方法，可以对反应过程的诸多参数（搅拌时间、温度、溶剂浓度、碱浓度等）进行调控，以获得最佳的收率和最优纯度。

评述

化学和其他学科一样，应该也是存在着美感的

好的反应不仅看起来简洁，而且操作也是简便的，反应收率高、产物纯度好。

当然，要获得这样的反应，还是需要不断地研究探索

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