第一作者：Ramesh Goura

通讯作者：SUrendra Babu Manubolu Surya

通讯单位：GITAM School of Science

DOI：10.1021/acs.oprd.2c00185

甲巯咪唑（Methimazole）是一种咪唑类抗甲状腺药，不是激素类药，市场上的商品俗称为他巴唑、甲硫咪唑、甲硫噻唑，主要用于治疗甲状腺机能亢进。

甲巯咪唑（Methimazole）早在1949年作为抗甲状腺试剂，随后于1950年被FDA批准为药物。当手术或放射性碘疗法被发现不合适时，该药物通常被用于治疗甲状腺机能亢进。

Reuben G. Jones等人开发了一种合成方法：

甲酰胺羧酸酯2和甲酸乙酯、硫氰酸钠反应，制备化合物3，随后在高温和强碱作用下，经过水解过程，生产目标化合物甲巯咪唑1。

然而，该方法存在的缺点有：生产过程维持反应在高温进行，存在着很大的安全隐患；同时，高温反应还容易导致反应不可控，以及容易产生副产物。因此，该方法不适用于化合物1的工业过程。

Guziec报道了另外的方法用于甲巯咪唑1的制备：

该过程中，N-甲基咪唑4在低温下经正丁基锂处理后，与硫反应，即可制备甲硫咪唑。看起来步骤简短，简便高效

但是，正丁基锂在大量使用过程中，容易发生起火和爆炸，并且反应过程需要维持在很低的温度（-78 °C）下进行，这些因素均限制了该反应的放量。此外，该反应报道收率仅42%！因此，该方法也不适用于生产过程。

随后，Qi Weijun等人也报道了制备甲硫咪唑的新方法：

咪唑5与溴甲烷反应，获得N-甲基咪唑4，随后经丁基锂处理，与硫和乙酰氯在低温（-15 °C）反应生产化合物6，最后只需要使用碳酸钾处理，即可脱去乙酰基，制备得到甲硫咪唑1。

该反应起始物料为咪唑和溴甲烷，但是，溴甲烷为高毒性的气体。反应过程仍然使用正丁基锂和低温操作。因此，该方法也存在着安全隐患。值得一题的是，该反应总收率达到70%，并且给出99.0%的纯度。

2017年，Li Shujun课题组开发了一个新的程序：

考察了早期报道，针对存在的问题，作者开发了一条简便可行的路线用于甲硫咪唑的放量合成，该方法具有的特点为：

1）总收率提高至78%

2）无需使用易燃化合物（例如正丁基锂），操作条件简便（无需高温、高压等操作）

3）降低了废水排放，成本低

4）无需经过色谱柱纯化

质量设计(QbD)是创造和制造产品的一种方法。QbD的可靠性通过一种新的可扩展的合成技术来证明，该技术满足完整甲巯咪唑产品的纯度和功效目标。为了实现QbD目标，一个人必须了解程序、它的因素和它们的性能信封。为了验证QbD的稳健性，研究了关键工艺参数。使用第13版Design expert软件研究基于qbd的实验设计。

作者设计的路线为：

该反应可能的机理如下图所示：

甲基咪唑4和氯甲酸乙酯反应，生成中间体11a，随后经三乙胺作用，拔除质子，生成卡宾中间体11b，该化合物对硫进攻，经过11c脱去S7后，生成化合物12。在氢氧化钠作用下，发生水解，生成甲硫咪唑1。

该反应过程只有两步，只需要在室温下进行操作，两步反应收率都优秀。但是，为了获得符合纯度要去的产物，还是需要对过程进行工艺探究。

为了提高反应的收率，以及获得足够纯度的产物，作者对反应过程进行了详细的工艺研究

首先，对反应溶剂和碱进行探索：

结果表明，反应溶剂对于制备化合物12具有很明显的溶剂效应，尤其是在反应产率方面影响巨大。筛选发现2-甲基四氢呋喃是反应最优溶剂，溶剂用量可以从30倍降低到6倍用量，三乙胺为碱可以保证获得优秀的产率和纯度，反应时间从30小时逐步缩短到20小时，可以将收率提高到96%，并且保持纯度为95.1%。

接下来，为了进一步提高化合物12的纯度，尝试了不同的后处理溶剂：

醇类溶剂可以获得高纯度的化合物12，但是收率降低明显。同样的，二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯也是，虽然保证了产物纯度，但是大量产物丢失。最终发现，使用水处理，不经可以保证高收率（95%），并且能够获得优秀的纯度（99.2%）。

完成了中间化合物12的制备纯化后，随后只需要经过水解，就可以制备目标化合物甲硫咪唑1。作者同样对该反应进行工艺研究。

首先，探究溶剂和碱对反应的影响：

经过一系列尝试，发现使用水为溶剂，氢氧化钠为碱，在室温条件下，即可高收率制备甲硫咪唑1。随后，进一步探索碱的作用，发现仍然以氢氧化钠为最佳。

进一步，作者研究了不同碱浓度下产物收率的情况。结果发现，使用1.0当量碱，有25%原料未反应。当碱用量提高至1.5、2和4倍时，反应可以在两小时完成。并且在1.5倍碱用量时，产率最佳，为93%。

反应结束后，在低于70℃的真空条件下进行蒸馏除去水。进一步尝试用过滤技术，分离出不需要的乙基碳酸钠盐。过滤过程中使用了乙酸乙酯、甲苯、DCM、环己烷等多种溶剂。以乙酸乙酯为溶剂时，观察到一个未知杂质(0.2 - 0.3%)。这种未知的杂质不能从化合物上洗掉;因此，根据ICH规范，最终化合物是不可接受的。还尝试了甲苯和环己烷。然而，由于乙基碳酸钠在甲苯和环己烷中的粘性，不需要的化合物(碳酸钠乙基)过滤非常缓慢。当过滤操作使用DCM溶剂，得到了符合ICH要求的化合物。至此，获得了甲硫咪唑1的粗品。

随后，尝试将粗品经过重结晶进行提纯：

结果发现，异丙醇为溶剂，在保证产品足够纯度（99.9%）同时，可以获得足够高收率（95%）。

最后，作者指出，该研究过程采用Box-Behnken设计(BBD)的QbD的概念。优化过程包括两个步骤，在这两个步骤中确定了关键工艺参数。

上图展示了搅拌时间和温度两个因素作用下，反应产率的情况。

同样的，对于产物浓度，也可以做出相应的参数对应图。

采用这个设计理念和方法，可以对反应过程的诸多参数（搅拌时间、温度、溶剂浓度、碱浓度等）进行调控，以获得最佳的收率和最优纯度。

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