专家述评：MELAS综合征的认识、特征及处理

马辉onwqo4ky4t 2023-02-16 发布于湖北

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MELAS综合征的认识

人们对线粒体的认识，最早是从19世纪50年代开始的，瑞士解剖学家及生理学家阿尔伯特·冯·科立科于1857年在肌肉细胞中发现一种颗粒状结构，后于1888年被德国科学家卡尔·本达因命名为“mitochondrion（线粒体）”。系存在在真核细胞中的一个重要细胞器，在生命体中承担着十分重要的功能。线粒体含有的DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是独立于细胞核染色体的又一基因组。可参与蛋白质的合成、转录、复制，特点是突变率高，母系遗传。人的mtDNA，共包括37个基因，其中22个编码转移核糖核酸（tＲNA）、2个编码核糖体核糖核酸（12S和16SrRNA），13个编码多肽。

线粒体与临床的联系，最早于1951年Leigh报导了婴儿期发病的线粒体脑肌病，至今已报导了200种以上的基因突变类型，100种以上的与线粒体相联系的“线粒体遗传病”。线粒体脑肌病有很多亚型，线粒体病、脑病、乳酸酸中毒、卒中样发作综合征是其中最常见的综合征。最早于1984年由Pavlakis首先报导6例，通常称线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitockondrial encephalomyopathy with lactic acidsis and strokelink episodes），故也称MELAS综合征。Pavlakis首先描述了两个呈母系遗传的MELAS家系，以脑卒中发作和高乳酸血症为主要特点，做肌肉活检组织存在大量的破碎红纤维，提示线粒体功能发生异常。MELAS临床识别较困难，因为他临床表现差异性很大，具有明显的临床异质性和遗传异质性，即同一遗传位点可有不同的临床表现；相同的临床表现但遗传位点可不相同。1990年Goto等首先报导了MELAS病人中异质性突变，提出了临床表现谱广，可导致多种线粒伴遗传病，疾病的严重程度差异也很大，当细胞中mtDNA3243G的突变率大于70%时，临床表现严重，而当突变率＜30%时则多表现为伴听力伤害的糖尿病。

MELAS综合征的发生及遗传特征

目前研究认识，MELAS是由线粒体DNA（mtDNA）上的点突变所致，至今已报道的至少有mtDNA的第3243、3271、3260、3252、1642等10种位点有关突变，大部分位于mtDNA的转移RNA（tRNA）基因，其中以3243tRNALeu（UUR）A→G（A3243G）最常见，约在80%的MELAS患者中发现，T3271G点突变次之，约占MELAS患者的10%。因精子不携带线粒体基因故多数MELAS为母系遗传，临床表现为较大的遗传异质性。mtDNA突变致线粒体酶复合体功能下降，继发无氧代谢代偿性增加、能量产生缺乏、自由基产生增多和乳酸堆积等一系列细胞功能障碍所导致。

MELAS综合征的临床特征

本征较少见，临床表现异质性很大，故一直没有一个统一诊断标准，2002年Lizuka等提出个诊断标准:（1）临床至少有一次卒中样发作；（2）急性期在CT或BMI上可见与临床表现相关的责任病灶；（3）脑脊液乳酸升高；（4）肌肉活检改良Gomori（MGT）染色可见典型的破碎红纤维（RRF）；琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见强阳性血管；符合前三条为临床诊断；四条均具备的可确诊。另有学者提出血乳酸升高应作为诊断标准之一。本征青少年多见，常称为以卒中样发作为主要表现的进展性神经系统遗传病，多同时伴有糖尿病、神经性耳聋、线粒体肌病、线粒体心肌病等系统病变。卒中样发作首发症状为头痛、呕吐、癫痫及其它偏瘫、失语、偏盲、视物模糊；运动不耐受，精神症状，意识障碍等；也可伴其它发育异常：身材矮小、发际低、弓形足、神经性耳聋，糖尿病一般在中青年发病，多为难以控制的2型糖尿病；肾脏多表现为局灶性节段性肾小球硬化；可出现慢性腹泻和恶液质等引起神经系统、肌肉、内分泌、循环、肾脏、血液等系统症状。

血清学和神经电生理检查：可见脑脊液乳酸升高、血乳酸升高；血清肌酶和血糖升高，行乳酸运动耐量试验阳性；脑电图可呈弥漫性慢波；肌电图可呈电生理传导障碍。

影象学改变，Nariai等对MELAS综合征患者进行氙CT及PET研究发现，该病活动期低密度灶内外的脑血流正常或轻度增加，表明存在血管源性水肿。头颅影像学检查显示绝大部分患者病变累及枕叶和颞叶，部分累及顶叶，少数累及底节区、小脑、脑干及额叶，并以皮层受累为主，随着病程进展，底节区可出现对称或不对称损害、脑萎缩和脑室扩大，亦可出现底节区和小脑钙化。

MELAS的病理学特点，本征主要伤害脑组织，脑组织病理改变为大脑皮质广泛层状坏死或海绵状改变，以颞、顶、枕叶为主，皮质下、深部白质镜下见髓磷脂缺乏和神经胶质增生，神经元变性、减少、脱失，小血管显著增生，这种改变在CT上显示为低密度，MRIT2W1则为高信号，也可见脑皮质，小脑萎缩和基底节钙化或铁沉积。肌肉组织病理学：肌活检；改良Gomori（MGT）染色可见典型的破碎红纤维（RRF），电镜下可见异常线粒体及晶格状包涵体。苏木素-伊红（HE）染色可见散在的小角状或小园状萎缩肌纤维；油红“O”染色显示部分肌纤维内不同程度的脂肪滴增多；琥珀酸脱氢酶（SDH）染色显示存在深染肌纤维或深染小血管，细胞色素C氧化酶（COX）染色见部分肝纤维出现深染。

MELAS的处理

高度重视青少年的卒中样发作与其它脑部疾病的区别，要想到线粒体性遗传病是非常重要的。目前MELAS的治疗主要是改善临床症状和预防卒中样发作、控制癫痫。主要是补充能量及代谢所需的辅酶，如ATP、辅酶A等；肌酸、肉碱、烟酰胺、硫胺素、核黄素、L-精氨酸等；鼓励食用清除自由基的食疗:粗粮；土豆、西兰花、西红柿等青菜；茶、咖啡、可可等饮品；辅酶Q10、谷脱甘肽、维生素C、维生素E、细胞色素C、硫辛酸等清除自由基；大剂量B族维生素和辅酶Q10可降低血乳酸和丙酮酸水平，减轻血管性水肿。贝特类药物可诱导PGC-1α在心脏和肥肉中表达等。