在第20届美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，SPOTLIGHT研究结果于节前公布，总的来说，结果是积极、肯定的。 SPOTLIGHT研究 是Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2阳性/HER2阴性的局晚期（LA）不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处（mG/GEJ）腺癌的III期临床试验。化疗是目前LA不可切除或mG/GEJ腺癌的标准治疗，中位总生存期（mOS）大约仅达一年。而CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，主要在正常胃黏膜细胞中表达，在G/GEJ腺癌中也有表达1。CLDN18.2暴露于G/GEJ腺癌细胞表面，在阳性表达的患者中是一个有潜力的靶点。虽然CLDN18.2在实体瘤靶向治疗领域具有潜力，但是这一领域的进展一直比较缓慢，近年来，以Claudin18.2为靶标的药物角逐愈发激烈。Claudin18.2也是近年胃癌靶向治疗的明星分子，给胃癌的靶向治疗提供了新思路。Zolbetuximab是全球最早进入Ⅲ期临床研究的靶向CLDN18.2疗法，zolbetuximab它可以诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）1，是在研“同类首创”的单克隆抗体。SPOTLIGHT研究是一项全球、多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，主要研究终点无进展生存时间(PFS)和关键次要终点总生存期（OS）均实现了统计学意义的显著提升1。相比于安慰剂+mFOLFOX6组，zolbetuximab与mFOLFOX6联合用药将疾病进展或死亡风险降低了24.9%（P=0.0066），两组中位PFS（mPFS）分别为10.61个月和8.67个月1。Zolbetuximab+mFOLFOX6显著延长了OS，将死亡风险降低了25.0%（P =0.0053）。治疗组和安慰剂组的mOS分别为18.23个月和15.54个月1。SPOTLIGHT研究的主要研究者是日本国立癌症中心东病院消化肿瘤科主任、医学博士Kohei Shitara，他强调，这是迄今为止在全球III期试验中有关LA不可切除或mG/GEJ腺癌患者中观察到的最长的OS3。PFS亚组分析显示，大多数亚组接受Zolbetuximab+mFOLFOX6治疗都有PFS获益。其中，亚洲人群获益高于非亚洲人群（HR 0.563 vs 0.848），既往接受胃癌切除术的患者获益高于未经手术组 (HR 0.622 vs 0.808)，肠型患者获益优于弥漫型和混合型（HR 0.582 vs 0.756 vs 0.929）1。OS亚组分析显示也得到了类似的结果，大多数亚组都有OS获益。亚洲人群OS治疗获益优于非亚洲人群（HR 0.643 vs 0.796），既往接受胃癌切除术的患者获益高于未经手术组 (HR 0.575 vs 0.839)，肠型患者获益优于弥漫型和混合型（HR 0.552 vs 0.766 vs 0.992）1。客观缓解率（ORR）方面，虽然初步描述性分析未显示两组之间有差异，但是通过PFS和OS生存曲线尾部可以看出，研究组的治疗反应似乎更持久。在36个月时，两组分别有4%和15%的患者没有发生进展，两组分别有21%和9%的患者存活3。而且，患者报告的临床结局(PROs)的正式分析尚待完成1。安全性方面，两组总的治疗期间不良事件（TEAE）和严重TEAEs发生率均相似。治疗组最常见的TEAEs是恶心、呕吐，其发生率相对高于对照组，本身治疗组使用Zolbetuximab的剂量相对较高，负荷剂量为800mg/m2，治疗剂量为600mg/m2；此外，从时间上来说，这些TEAEs相对发生在治疗的较早周期中，在很大程度上仅限于第一个周期，TEAEs在随后的治疗周期中减少3，而且临床上也可以通过调整输注来处理。通过上述数据可知，SPOTLIGHT研究在以下几个方面表现出色。一，SPOTLIGHT研究是在PFS和OS方面均得到双重获益的研究。如ATTRACTION-04研究是一项在日本、韩国等亚洲地区进行的纳武单抗联合化疗(SOX 或 CapeOX)对比单纯化疗一线治疗晚期G/GEJ腺癌的Ⅲ期临床研究4。该结果显示，PFS显著获益，但OS无明显改善。Ⅲ期临床研究KEYNOTE-062研究同样表明，在PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌一线治疗中，无论是否联合化疗，帕博利珠单抗对比单纯化疗的OS及PFS均无显著改善。与单纯化疗相比，只有PD-L1 CPS≥10 的患者在帕博利珠单抗单药的一线治疗中有OS获益5。 二，SPOTLIGHT研究的OS是在该类人群的Ⅲ期试验中所观察到的最长mOS。如瞩目的CheckMate 649研究中，纳武单抗联合化疗（XELOX或 FOLFOX)延长的PD-L1 CPS≥5 患者mOS也仅为14.4个月6。三，SPOTLIGHT研究证明了zolbetuximab+mFOLFOX6联合方案可耐受和可管理的安全性，安全性与既往zolbetuximab+mFOLFOX6研究一致，恶心和呕吐是最常见的TEAEs，首次出现主要是在第一个周期。既往随着免疫治疗等药物的发展，胃癌一线治疗格局已然被改写。而SPOTLIGHT研究中的zolbetuximab+mFOLFOX6方案使患者在PFS和OS具有统计学意义的显著改善，令人备受鼓舞，在大部分亚组也观察到类似结果，安全性数据与既往研究报告数据一致。该方案是一种新的潜在标准治疗手段，适用于基于生物标志物的CLDN18.2阳性/HER2阴性的LA不可切除或mG/GEJ腺癌患者，而且亚洲人群获益更高。该研究也进一步支持CLDN18.2可作为生物标志物。在肿瘤分子分型时代，基于生物标志物驱动的靶向治疗必然成为研究趋势，相信在不久的将来，针对Claudin18.2阳性胃癌的治疗模式会发生革命性的变化。参考文献：1.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr LBA292)2.https://mp.weixin.qq.com/s/5gcdKhTQlt0yI0BgC7eeXg3.https:///news/january-2023/subset-of-patients-with-advanced-gastricgej-cancer-may-benefit-from-cldn182-targeted-drug-zolbetuximab/4.Boku N，Ryu H，Kato K，et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated，unresectable，advanced，or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer：interim results of a randomized，phase Ⅱ trial(ATTRACTION-4)[J]. Ann Oncol，2019，30(2)：250-258.5.Shitara K，Cutsem EV，Bang YJ，et al. Efficacy and safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone for patients with first!line，advanced gastric cancer：the KEYNOTE!062 phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol，2020，6(10)：1571-1580.6.Janjigian YY，Shitara K，Moehler M，et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric，gastro-oesophageal junction，and oesophageal adenocarcinoma(CheckMate 649)：a randomised，open-label，phase 3 trial[J]. Lancet，2021，398(10294)：27-40.
