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2022年11月17日，针对CLDN18.2（Claudin18.2）这一靶点的新药「Zolbetuximab」，已在 III 期SPOTLIGHT临床试验研究达到主要终点，并取得了突破性成果[1]。 Claudin18.2阳性在胃癌中常见吗？这款新药治疗胃癌的效果如何？接下来我们就这几个问题展开详细探讨。 Claudin18.2阳性在胃癌中常见吗CLDNs（Claudin）是一个庞大的蛋白家族，包括至少27个家族成员，其正常功能是维持细胞间紧密连接，能够调节屏障结构的渗透性，有效维持细胞极性和细胞间的粘附[2]。 CLDN18.2是CLDNs蛋白家族的其中一员，同时也是一个泛癌种靶点，在胃癌、食管癌、胰腺癌和肺癌等恶性肿瘤中呈现高表达现象。其中，CLDN18.2在胃癌中的表达率限定在42%～86%，CLDN18.2阳性胃癌约占胃癌人群中的16%～73%[3]。 而CLDN18.2被认为是开发胃癌精准治疗的一个理想靶点，主要原因有2点：
靶向CLDN18.2药物：Zolbetuximab目前，有很多针对CLDN18.2靶点开发的药物，其中，Zolbetuximab（其他名称：IMAB362）是研究进度最快的靶向CLDN18.2的单克隆抗体药物。 当Zolbetuximab与表达CLDN18.2的癌细胞结合，可诱导体内免疫反应，抑制癌细胞增殖，促进癌细胞的裂解和凋亡。 看到这里可能有部分患者会担心：CLDNs蛋白家族那么多成员，Zolbetuximab会不会“误伤”其它？ 别担心！Zolbetuximab非常的专一，它能在肿瘤细胞表面高特异性识别和结合CLDN18.2蛋白，而不与其它的CLDNs交叉结合。 理论上看再厉害，也终是纸上谈兵，那就一起来看看它在实际应用中的疗效吧~ 根据最新公布的一项全球性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验显示：在一线治疗中，接受Zolbetuximab + mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）治疗CLDN18.2阳性、Her2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌患者，无进展生存期和总生存期比安慰剂+ mFOLFOX6治疗组的患者显著延长[1]。 尽管目前详细的研究数据结果还未公布，但我们或许可以从过往的研究结果中找到一些答案。例如： Zolbetuximab联合CAPOX 2016年，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公开的数据显示[4]： 接受Zolbetuximab+CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月；仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。 总体来看，采用Zolbetuximab治疗的胃癌患者，无进展生存期和总生存期延长了一半以上！ Zolbetuximab 单药 2019年，一项关于Zolbetuximab的名为MONO的Ⅱ期临床试验结果显示[5]： Zolbetuximab单药治疗的晚期胃癌或胃食管交界腺癌的患者，耐受性良好，疾病控制率达30%。 同时，从分组分析中可以明显地看出，Zolbetuximab对于Claudin 18.2表达水平更高的患者，疗效更加显著。 那么药物的安全性如何呢？ 无论是过往临床试验研究中，还是在本次的Zolbetuximab联合mFOLFOX6的治疗中，均未观察到因治疗导致的剂量限制性毒性，最常见的治疗相关不良事件是恶心、呕吐和食欲减退，且这些不良反应可控。 最后根据2020年我国最新数据，全球每年新发胃癌病例约120万, 我国约占其中的40%。而且我国早期胃癌占比很低，仅约20%, 大多数确诊时通常已经处于晚期或者转移阶段，且治疗手段有限。 目前，这款靶向CLDN18.2的Zolbetuximab药物已经在胃癌治疗中展现出了强大的潜力，对于胃癌患者而言无疑是一件利好消息，意味着未来会有更多的治疗选择和机会。 另外，目前国内还有多款靶向CLDN18.2的产品接连获批进入临床试验，期待随着更多临床试验的开展，靶向CLDN18.2新药或新疗法将会取得更大的突破！ 喜欢的觅友点个关注吧，祝抗癌成功！ 参考资料： [1] Astellas Announces Zolbetuximab Meets Primary Endpoint in Phase 3 SPOTLIGHT Trial as First-Line Treatment in Claudin 18.2 Positive, HER2-Negative Locally Advanced or Metastatic Gastric and Gastroesophageal Junction (GEJ) Cancers. Retrieved November 17, 2022, from https://www./en/news/26821 [2] 种晓艺,蔡洁媛,张小田.CLDN18.2在胃癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(08):420-425. [3] 王俏丽,杜娟.CLDN18.2在消化系统恶性肿瘤中作用的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(07):681-685. [4] 2016年ASCO [5] TÜRECI O, SAHIN U, SCHULZE-BERGKAMEN H, et al. A multicentre, phase Ⅱa study of zolbetuximab as a single agent in patients with recurrent or refractory advanced adenocarcinoma of the stomach or lower oesophagus: the MONO study[J/OL]. Ann Oncol, 2019, 30(9): 1487-1495[2022-02-17]. https://www.m. nih.gov/pmc/articles/PMC6771222/. DOI:10.1093/annonc/mdz199. |
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