迈新新品之“黑马”靶点：Claudin18.2

导语：

随着精准医疗的不断发展，一个新兴抗癌靶点：Claudin18.2，正逐渐进入人们的视野，那么Claudin18.2到底是何方神圣呢？在病理诊断和临床应用中又有着怎样的价值？我们一起来看看吧！

Claudin18.2的庐山真面

Claudin18.2属于Claudins蛋白家族。Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接（Tight junction，TJ）中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现，共4个跨膜结构域(图1)。其主要功能是调节屏障结构的渗透性^[1]。

图1. Claudins蛋白家族结构域模型^[1]（NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环，该结构使Claudins蛋白家族能有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导）

Claudins在人体中已被发现有从Claudin1到Claudin27的多个成员(图2)，Claudin18是其中的重要成员之一，其基因位于3q22号染色体，长度约35kb，由6个外显子和5个内含子组成（图3）。其中1号外显子具有高度保守性，依据1号外显子N端编码的不同分为外显子1a和外显子1b，经转录和翻译，可分别产生Claudin18.2和Claudin18.1两种异构体，分别可在胃黏膜表面黏液上皮细胞和肺组织中表达^[2]。

图2. TJ和Claudins家族成员分类^[1]

图3. Claudin18的基因结构^[2]

Claudin18.2的表达

作为胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分，Claudin18.2只在胃黏膜的表面黏液上皮中表达，而未分化的干细胞不表达。但是恶性肿瘤的发生会导致TJ的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，成为特定的靶点，易被药物结合，也容易通过IHC染色识别。

Sentani Kazuhiro等人的早期研究^[3]发现Claudin18.2在胃癌中呈稳定的高表达，但随着研究的不断深入，发现Claudin18.2也在胰腺癌、食管癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤中高表达^[4-7]。

1

胃癌

作为Claudin18.2的主战场，胃癌病人中Claudin18.2阳性率存在较大差异，这可能与人种、试剂及检测标准不同有关。

Matthias Dottermusch等人^[8]对白种人胃癌患者进行IHC研究，在42.2%患者(n=203/481)中观察到Claudin18.2表达，14.8% (n=71/481)显示弱染色(IHC 1+)。该研究还指出，Claudin18.2表达与Mucin表型、EBV状态、integrin αvβ5、EpCAM胞外域（EpEX）及溶菌酶相关。

胃癌在亚洲人群中更为常见。Christoph Rohde等人^[9]比较了日本原发胃癌患者和淋巴结转移患者中Claudin18.2的表达，发现原发性胃癌患者Claudin18.2阳性率达87%（n=228/262)，淋巴结转移患者Claudin18.2阳性率达80%（n=108/135）。52%原发性肿瘤(n=135/262)和45%淋巴结转移胃癌(n=61/135)具有中至强Claudin18.2膜染色（≥40%肿瘤细胞Claudin18.2表达，≥2+)。此外，他们还发现Claudin18.2在Lauren分类的弥漫性胃癌和高级别(G3)肿瘤中有更高的表达。Baek等人^[10]探讨了 367例在韩国胃癌Claudin18.2的表达，发现在弥漫性和HER-2阳性（HER-2 2+或3+）胃癌中，Claudin18.2的表达更高。此外，该笔者报告Claudin18.2表达独立于生存结果、年龄、性别、原发肿瘤位置等因素。

上述研究提示，Claudin18.2在胃癌病人中表达率高，可能是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点，是胃部肿瘤靶向治疗的理想补充。

2

胰腺癌

胰腺癌是消化道领域的另一个“癌症之王”，Stefan WÖll等人^[11]分析了Claudin18.2在正常胰腺组织(n=24)、原发性病变(n=202)、转移瘤(n=84) 和胰腺导管腺癌(PDAC) 、神经内分泌瘤(NEN)和腺泡细胞癌患者的个体内匹配样本(n=48)的表达情况。发现在59.2%（n=103/174）原发性PDAC中Claudin18.2阳性表达，且54.6%（n=95/174）患者Claudin18.2染色强度≥2+。在胰腺NEN患者中，只有20%患者的Claudin18.2呈阳性，但所有阳性患者的染色强度均≥2+。此外，在转移性肿瘤中也发现较高的Claudin18.2阳性率：69.4%淋巴结转移和65.7%肝转移，表明Claudin18.2表达不仅限于原发性胰腺癌，而且在转移后也保持不变。因此，笔者认为较多的胰腺肿瘤患者原则上符合Claudin18.2靶向治疗的条件。

3

其他肿瘤

另有研究分析了Claudin18.2在肺腺癌、卵巢癌、食管癌等肿瘤中的表达情况，其阳性率如下表所示：

表1. Claudin18.2在不同肿瘤中表达的阳性率^[5,12-13]

Claudin18.2的靶向药物

Claudin18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，目前被批准进入临床试验的靶向药物主要有四类：单克隆抗体、ADC、CAR-T和双特异性抗体(BsAb)。

 其中，Zolbetuximab（IMAB362）是进展最快的Claudin18.2单抗药物，NCT01630083研究结果^[1]Zolbetuximab联合一线化疗可诱导临床相关的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 获益，并具有良好的风险/获益特征。根据安斯泰来宣布的数据，Zolbetuximab联合CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）的Ⅲ期临床（GLOW）试验达主要终点和关键次要终点，用于Claudin18.2阳性、HER-2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。

此外，还有TST001、αCLDN18.2 mAb、ASKB589等多种Claudin18.2靶向药正处于快速开发阶段，将为更多的相关肿瘤患者带来希望！

Claudin18.2检测

靶向Claudin18.2单抗、ADC、BsAb和CAR-T疗法主要以IHC筛查肿瘤Claudin18.2阳性/高表达患者为基础。目前的多项临床试验结果提示靶向Claudin18.2疗法对IHC检测Claudin18.2阳性率更高的癌症患者亚群疗效更好^[14-15]。但Claudin18.2在肿瘤中的表达因癌种、人种等因素，甚至在同一肿瘤中都可出现异质性^[5,9,11-12]，因此，通过精准地IHC筛查Claudin18.2表达，可以导向性的收纳临床入组群体，进而提高药物开发的成功率；在药物上市后，IHC也可以指导治疗和用药，对于临床试验数据的可靠性以及精准医疗的有效性是至关重要的。

迈新Claudin18.2抗体经严格的筛选和质量体系验证，具有高特异性、高敏感性和高稳定性等优点，助力Claudin18.2阳性肿瘤的精准诊疗，未来可期！

染色图欣赏：

迈新相关抗体

抗体名称	产品编号	克隆号	细胞定位
Cluadin18.2	RMA-1088	MXR038	胞膜

参考文献：

[1]Cao Weijie,Xing Haizhou,Li Yingmei,et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research,2022,10(1).

[2]Özlem Türeci,Michael Koslowski,Gerd Helftenbein,et al. Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionary conserved in mammals[J]. Gene,2011,481(2).

[3]Sentani Kazuhiro,Oue Naohide,Tashiro Takashi,et al. Immunohistochemical staining of Reg IV and claudin-18 is useful in the diagnosis of gastrointestinal signet ring cell carcinoma[J]. The American journal of surgical pathology,2008,32(8).

[4]Micke Patrick,Mattsson Johanna Sofia Margareta,Edlund Karolina,et al. Aberrantly activated claudin 6 and 18.2 as potential therapy targets in non-small-cell lung cancer[J]. International journal of cancer,2014,135(9).

[5]Wang Fujun,Yang Yao,Du Xiuzhen,et al.Claudin18.2 as a potential therapeutic target for primary ovarian mucinous carcinomas and metastatic ovarian mucinous carcinomas from upper gastrointestinal primary tumours[J]. BMC cancer,2023,23(1).

[6]Pellino Antonio,Brignola Stefano,Riello Erika, et al.Association of CLDN18 Protein Expression with Clinicopathological Features and Prognosis in Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas[J]. Journal of Personalized Medicine,2021,11(11).

[7]Wang Xi,Zhang ChengSheng,Dong XuYuan,et al. Claudin 18.2 is a potential therapeutic target for zolbetuximab in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. World journal of gastrointestinal oncology,2022,14(7).

[8]Dottermusch Matthias,Krüger Sandra,Behrens Hans-Michael,et al. Expression of the potential therapeutic target claudin-18.2 is frequently decreased in gastric cancer: results from a large Caucasian cohort study[J]. Virchows Archiv : an international journal of pathology,2019,475(5).

[9]Rohde Christoph,Yamaguchi Rin,Mukhina Svetlana,et al. Comparison of Claudin 18.2 expression in primary tumors and lymph node metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma[J]. Japanese journal of clinical oncology,2019,49(9).

[10]Baek Jin Ho,Park Dong Jin,Kim Gyu Yeol,et al. Clinical Implications of Claudin18.2 Expression in Patients With Gastric Cancer.[J]. Anticancer research,2019,39(12).

[11] Wöll Stefan,Schlitter Anna Melissa,Dhaene Karl,et al. Claudin 18.2 is a target for IMAB362 antibody in pancreatic neoplasms[J]. International journal of cancer,2014,134(3).

[12]Moentenich Valeska,Gebauer Florian,Comut Erdem,et al.Claudin18.2 expression in esophageal adenocarcinoma and its potential impact on future treatment strategies[J]. Oncology letters,2020,19(6).

[13]Liu Junying,Yang Huichai,Yin Danjing,et al. Expression and prognostic analysis of CLDN18 and Claudin18.2 in lung adenocarcinoma[J]. Pathology, research and practice,2022,238.

[14] Türeci O,Sahin U,Schulze-Bergkamen H,et al. A multicentre, phase IIa study of zolbetuximab as a single agent in patients with recurrent or refractory advanced adenocarcinoma of the stomach or lower oesophagus: the MONO study[J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology,2019,30(9).

[15]M. Schuler,S.-E. Al-Batran,Z. Zvirbule,G，et al. Final results of the FAST study, an international, multicenter, randomized, phase II trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOX) with or without the anti-CLDN18.2 antibody IMAB362 as first-line therapy in patients with advanced CLDN18.2+ gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma[J]. Annals of Oncology,2016,27(Supl.6).