胃癌中值得我们关注的生物标志物

昵称27774249 2022-03-01

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2022-02-10ONCO前沿来源：ONCO前沿

导读

胃癌（GC）是世界上第五大常见癌症。胃癌具有非常高的异质性，生物学行为、临床性质差异较大。最常见的病理类型为腺癌，包括多种形态（如乳头状、管状、黏液状、印戒等）。Lauren（肠、弥漫性和混合性）分类是最常用的。然而，基于传统的形态学分类系统无法反映GC的分子异质性，不能充分指导肿瘤的分子靶向治疗。因此急需分子/基因分类系统定义GC的类型，精确指导GC的治疗。

不一样的基因分型

随着基因组分析的出现，癌症基因组图谱联盟（Cancer Genome Atlas Consortium，TCGA）于2014年提出了一种基于分子、基因的分类系统。该系统将GC分为四个主要的基因组亚型:EB病毒阳性肿瘤（EBV）、微卫星不稳定肿瘤（MSI）、基因组稳定肿瘤（GS）和染色体不稳定肿瘤（CIN）。由于实际原因，最近亚洲癌症研究小组（Asian Cancer Research Group，ACRG）专门将GC分为四种亚型:MSI、微卫星稳定（MSS）/上皮-间质转化（EMT）、MSS/肿瘤蛋白53（TP53）阳性和MSS/TP53阴性。这两种分类系统有一些区别，TCGA研究评估了来自欧洲和美国的295例GC，而ACRG系统检测来自韩国一个中心的300例GC。TCGA分子分类采用二代测序（NGS）技术，ACRG分类采用免疫组化（IHC）技术。与TCGA亚型不同，ACGR各个亚型在生存时间上存在显著差异，具体差别见下表。

感染性病原体包括幽门螺杆菌和EB病毒（EBV）在胃癌发生中起重要作用。感染引起炎症逐渐被认为诱导肿瘤发生的主要驱动因素，因此是可预防的胃癌病因。胃食管反流病（GERD）也被认为是GC的重要危险因素。早期胃癌（EGC）是一种局限于粘膜和粘膜下层的病变，无论有无淋巴结累及5年生存率90%以上。作者提出部分基因在癌前病变中未表达，但在早期和晚期胃癌细胞中显著表达，可作为癌细胞特异性分子标记物。

在大多数病例中，GC确诊时已处于晚期，尽管最新的GC治疗方法有了改进，但晚期GC仍然预后较差，中位总生存期（OS）为10-12个月，5年OS约5%-20%。最近的基因组测序研究发现GC中大量的基因组改变和GC中许多分子途径的激活，包括人类表皮生长受体2（HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）、间质表皮转化因子受体（MET）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、微卫星不稳定性（MSI），这些是导致这种疾病复杂异质性的原因。最终可用于指导晚期胃癌有效治疗的生物标志物是HER2过表达、MSI/PD-L1状态和FGFR改变。

HER2是一种原癌基因，其异常诱导酪氨酸激酶启动信号通路，导致细胞增殖、分化、血管和淋巴管血管生成，在GC患者中HER2扩增的报告率为7%-34%。HER2的阳性也因肿瘤位置（GEJ＞胃体）、组织学亚型（肠型＞弥漫性）和肿瘤级别（中等分化＞低分化）而异。HER2过表达按TCGA分类与CIN亚组相关，按ACRG分类与MSS/TP53（-）亚组相关。这两个分子亚群都表现为广泛的基因组不稳定性这可以解释主要的癌基因驱动HER2大量的拷贝。

曲妥珠单抗是HER2阳性晚期胃癌治疗的基石

在GC中发现HER2扩增后，在TOGA III期临床试验中评估曲妥珠单抗治疗晚期胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌的临床疗效。入组患者随机接受曲妥珠单抗加化疗（氟嘧啶加顺铂）或单独化疗作为一线治疗。在一线化疗中加入曲妥珠单抗的OS获益已在HER2阳性的晚期胃癌患者中得到证实。事后对TOGA试验数据分析发现曲妥珠单抗应用在高HER2水平包含IHC（2+）且荧光原位杂交（FISH）阳性或IHC（3+）较IHC为0或（1+）或IHC（2+）且荧光原位杂交（FISH）阴性中位OS提高4.2个月。根据TOGA的结果，对于所有不能手术的局部晚期、复发或转移性胃腺癌患者，推荐使用IHC和FISH或其他原位杂交（ISH）方法评估肿瘤HER2过表达情况，含曲妥珠单抗的方案现是HER2表达阳性肿瘤患者的一线治疗标准选择。TOGA试验成功后，针对抗HER2治疗的多项临床试验PFS、OS未见获益，最终宣告失败，见下表。

靶免联合新方向

随机、双盲、安慰剂对照、全球III期KEYNOTE-811研究，评估帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗晚期HER2阳性GC或GEJ腺癌患者的疗效和安全性（NCT03615326）。KEYNOTE-811试验的第一个中期结果在2021年ASCO年会上公布。帕博利珠单抗组和安慰剂组（曲妥珠单抗+化疗组）中分别有88%和85%的患者PD-L1阳性评分≥1。帕博利珠单抗组的ORR为74.4%，而安慰剂组的ORR为51.9%（p=0.00006）。帕博利珠单抗组有11%的患者达到了完全缓解，而安慰剂组只有3%。KEYNOTE-811试验改变了临床实践，促使美国FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和铂类化疗作为HER2阳性晚期GC患者的一线治疗。KEYNOTE-811仍在招募中，总体生存期和无进展生存期（这是该研究的最终主要终点）尚未确定。

结论与思考

目前能够指导晚期胃癌有效治疗的唯一可用生物标志物是HER2过表达、MSI/PD-L1状态改变。ToGA试验成功后，已经对各种抗HER2药物进行了评估，但这些药物未能显著改善临床结果。最近KEYNOTE-811试验的首个中期结果改变了实践，FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗作为HER2阳性的进展期胃癌或GEJ癌症患者的一线治疗。抗HER2单抗联合免疫治疗似乎是克服对免疫治疗不敏感的合理策略。正如我们所知，由于胃癌的异质性，精准评估胃癌患者的HER2状态极具挑战性，HER2扩增水平可能是预测抗HER2治疗是否获益的生物标志物，ctDNA可能作为一种更精确和无创的方法来改善临床结果。随着治疗时间的推移，重要的是要确认HER2是否仍然是阳性，因为在抗HER2治疗后可能会出现HER2表达的丢失。这时，肿瘤NGS、ctDNA和其他生物标志物可能阐明哪些人群可以从抗HER2药物中最大获益。