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编辑：咬骨钳 近日，北京2016乳腺癌高峰论坛在北京世纪金源大饭店隆重举办，会上来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授就抗Her-2药物研发的临床需求做了精彩报告，具体内容如下。 首先，沈琳教授介绍到临床中对于HER-2阳性胃癌患者应用抗HER2药物，取得了一定的临床疗效。在HER-2阳性胃癌患者中，胃癌HER-2表达率为约8%-17%，HER-2阳性的标准IHC3+或IHC2+/FISH+，抗HER2药物主要是针对HER-2靶点的单克隆抗体进行靶向治疗。一项TOGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性晚期胃癌中治疗作用。不过相较于HER-2阳性胃癌患者，抗Her-2药物特别是曲妥珠单抗对乳腺癌患者的治疗敏感性明显高于胃癌患者，原因何在？ 沈琳教授通过分析曲妥珠单抗作用机制及结合临床试验研究，进一步阐释了其中原因。曲妥珠单抗主要作用于HER-2ECD IV区，可以阻断非配体依赖性异二聚体形成，抑制下游信号通路，使得HER-2的内化、降解及HER2表达的下调，进而阻滞HER2受体基本活性形式磷酸化p95-Her-2的形成，使其稳定并激活PTEN，进而阻断非配体依赖异二聚化。一项前期研究发现，在体外细胞实验中，HER阳性胃癌细胞系NCI-N87及SNU216对曲妥珠单抗敏感性低于乳腺癌细胞系BT474，可见曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌具有一定疗效，但客观有效率明显低于HER2阳性乳腺癌患者，即HER2阳性胃癌对曲妥珠单抗敏感性低于乳腺癌。 另外，沈琳教授认为曲妥珠单抗的耐药性的产生也可能是其中一重要原因，曲妥珠单抗耐药机制包括原发耐药机制和继发耐药机制，其中原发耐药机制有肿瘤异质性，过表达p95HER2,MUCI1，PTEN缺失，PI3KCA突变等；继发耐药机制主要包括HER3旁路激活，MET、EGFR旁路激活，IGF-1R旁路激活，PIEN缺失、P13KCA突变，HER2表达下调和内化等。其中HER2-HER3异二聚体是EGFR家族二聚体中最强的PI3K/AKT信号通路激活体，HER3（12q13）可位于包膜、胞浆及胞核上，是EGFR家族中唯一缺乏内在酪氨酸激酶活性成员，而HER2缺乏天然配体即HER2-HER3异二聚体, HER2-HER3异二聚体是最有效的激活下游PI3k通路的复合体（HER3胞内区直接与PI3k的p85亚基结合），而PI3k通路是肿瘤生长增殖的关键通路，所以HER2与HER3扬长避短，是激活下游PI3K/AKT的最强复合体。而曲妥珠单抗不能阻断配体依赖的HER2-HER3二聚体，曲妥珠单抗作用于ECD-IV区，仅可阻断非配体依赖的HER2-HER3二聚体形成，而不能阻断配体依赖的HER2-HER3异二聚体形成。另外，HER3表达上调、配体NRG升高与曲妥珠单抗耐药相关，在HER2阳性的乳腺癌细胞系中，曲妥珠单抗抑制PI3K/AKT通路，可引起FOXO依赖的HER3转录增加，上调HER3，引起HER3及下游通路的持续活化。HER3的配体NRG的升高可引起HER3通路活化，乳腺癌中存在NRG/HER3自分泌循环，NRG升高参与曲妥珠单抗的耐药。 在抗HER3治疗策略中主要包括三点，一是直接阻断HER3（阻断配体与HER3结合，阻断HER3二聚体形成等）；一是阻断其他二聚体伴侣与HER3结合；一是阻断其他二聚体伴侣胞内酪氨酸活化酶活性。沈琳教授进一步分析了HER2阳性乳腺癌中曲妥珠单抗耐药机制，在曲妥珠单抗敏感细胞系中，AKT及S6活性均被抑制；在曲妥珠单抗耐药细胞系中，AKT及S6处于持续激活状态，因此乳腺癌中曲妥珠单抗耐药可能与HER2下游PI3K/mTOR信号通路的持续激活有关，而胃癌中存在HER2下游信号通路持续激活。 鉴于以上治疗上的难点，沈琳教授指出，临床中开始尝试应用HER2、EGFR双靶点抑制剂，如拉帕替尼。通过口服小分子HER2、EGFRTKI，与EGFR、HER2酪氨酸激酶区域的ATP位点结合，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路，从而实现抑制肿瘤细胞的增殖和促进凋亡。它的主要适应症：HER2阳性乳腺癌患者。一项以HER-2阳性晚期胃癌患者为研究对象随机对照Ⅲ期临床的LOGIC、TyTAN研究发现，拉帕替尼均未达到主要的研究终点。如何选择有效人群；如何开发新型双靶点抑制剂，是目前药物研发面临的新的难题。 沈琳教授指出，抗HER2小分子抑制剂应用于胃癌治疗的临床研究发现，HER2抑制剂治疗后，临床疗效远低于乳腺癌。原因在于同一胃癌患者肿瘤内高度异质性，以及HER2的蛋白表达及基因扩增存在肿瘤内异质性，再加上肿瘤内耐药相关亚克隆存在降低药物治疗有效性，成为耐药发生的种子。胃癌存在不同临床分期，在用药前后，胃的不同部位，均存在着不同的基因改变，这也增加了治疗上的困难。 沈琳教授认为为了更大程度的克服肿瘤异质性，获得更好疗效，需要注意以下两点，一是利用好临床前模型（见图1），模拟人体内的环境，来探索新药的研发与观察临床疗效，从而实现个体化治疗；另外一个就是动态实时监测，如血液多点取材活检及治疗过程中重复。实时动态监测的原因在于TC与ctDNA具有截然不同的生物学机制，CTC同时携带肿瘤相关基因型及表型信息，包含于肿瘤转移及治疗进展过程中，随肿瘤转移或耐药发生动态演变，具有高度异质性；ctDNA仅携带肿瘤相关基因信息，肿瘤细胞坏死或凋亡释放游离DNA，其携带基因信息更反映原发灶状况，克服原发灶异质性。
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