【学术前沿】糖尿病新兴并发症的负担和风险

关键信息

随着糖尿病管理的进步和患者寿命延长，糖尿病传统并发症死亡率不断下降，而新兴并发症的风险和负担不断增加。

糖尿病与多种新兴并发症的发生及不良预后密切相关，包括：癌症、感染，肝病，情感障碍，睡眠障碍，认知障碍，失能等。

从整体角度管理糖尿病，选择降糖药物、管理血糖时应综合考虑新兴并发症情况。

糖尿病在过去的几十年里发病率逐渐增加，已经成为21世纪的重要公共卫生问题。与糖尿病有关的传统并发症包括大血管病变、微血管病变、心力衰竭等。虽然这些传统并发症疾病负担依然沉重，但是随着糖尿病管理的进步，这些并发症的发生率正在下降。相反，由于糖尿病患者寿命的延长，他们开始容易受到一些新兴并发症的影响，包括：癌症，感染，肝病，情感障碍，睡眠障碍，认知障碍，失能等。2022年6月澳大利亚学者发表在《Nature Reviews Endocrinology》上的一篇综述对糖尿病新兴并发症的负担与风险，以及对糖尿病并发症管理的影响进行了探讨1。

糖尿病新兴并发症的负担和风险在不断增加

一项英国流行病学分析将2001-2018年间临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink）中记录的313,907名糖尿病患者的初级保健数据库数据，与英国国家统计局的死亡率数据相联系。结果发现糖尿病传统并发症（血管疾病、截肢、高糖危象）相关住院率从2003年的50%下降到2018年的30%，而糖尿病新兴并发症相关住院率不断上升2。此外，在部分国家，癌症已取代心血管疾病成为糖尿病患者的主要死亡原因，痴呆导致死亡比例也在上升3（图1）。

图1 在部分国家/地区，癌症已取代心血管疾病成为糖尿病患者的主要死亡原因

糖尿病与多种新兴并发症的发生密切相关

一）糖尿病与癌症

上述英国流行病学分析同时显示，从2001年至2018年期间，糖尿病患者血管疾病死亡比例从44%下降到24%，而癌症死亡比例从22%增加到28%，成为糖尿病患者的主要死因3。众多研究显示糖尿病增加肝细胞癌、胰腺癌、结直肠癌等消化系统癌症，以及子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌等女性相关癌症的发生风险4–9。

糖尿病患者癌症风险升高的潜在机制包括1：

1） 高胰岛素血症：高胰岛素血症通过胰岛素受体刺激癌细胞增殖和转移，增加局部胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平促进癌变。由于胰岛素由胰腺β细胞分泌，通过门静脉输送到肝脏，使肝脏和胰腺暴露在高水平的内源性胰岛素下，这也解释了为何糖尿病患者肝癌和胰腺癌风险升高。

2） 高血糖：高血糖可以诱导DNA损伤，增加活性氧基团生成，诱发癌变。

3） 炎症：白细胞介素-6（IL-6）等炎症标志物在糖尿病和癌症的关联中起重要作用。

4） 细胞信号传导异常：腺苷酸活化蛋白激酶、磷酯酰肌醇-3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶（PI3K-AKT）等细胞信号传导通路异常均可能导致癌症和代谢紊乱发生。

二）糖尿病与感染

ARIC研究是一项包含12,379名糖尿病患者，中位随访23.8年的前瞻性队列研究，结果显示糖尿病患者感染相关住院风险显著升高67%10。糖尿病还增加了手术部位的感染风险，特别是心脏术后感染风险升高114%11。糖尿病虽然没有增加新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的感染风险，但糖尿病患者感染COVID-19后死亡及需重症监护的风险上升40%12。一项来自澳大利亚的研究显示，在2000-2010年期间，糖尿病患者感染相关死亡率较非糖尿病人群显著升高，且T1DM患者的感染相关死亡率高于T2DM患者13。

糖尿病和感染的相关病理机制包括1：

1） T细胞应答降低：糖尿病患者T细胞和单核细胞分泌IL-1和IL-6减少，使感染引起的免疫反应减弱。

2） 中性粒细胞功能降低：高糖状态会导致中性粒细胞动员白细胞、吞噬及趋化作用减弱，从而降低免疫反应。

3） 体液免疫紊乱：肥胖/糖尿病患者体内分离出的单核细胞葡萄糖浓度升高，使病毒复制增加，同时促进多种炎症细胞因子表达，引起“细胞因子风暴”。

三）糖尿病与NAFLD

在一项包括20个国家/地区的系统回顾中，49,419例T2DM患者的NAFLD患病率为56%，而全球人群NAFLD患病率估计为25%14,15。糖尿病还是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的独立预测因子16。反之，也有众多观察性研究发现NAFLD与T2DM发病风险升高密切相关17。

胰岛素抵抗和内脏脂肪堆积在糖尿病和NAFLD的发病过程中起着重要作用（图2）：过量能量摄入使脂肪细胞肥大和功能障碍。由于皮下脂肪组织容量有限，脂肪在内脏堆积，最终溢出产生脂毒性。脂毒性可以导致胰岛素抵抗、游离脂肪酸水平升高、脂肪细胞因子分泌紊乱及炎性细胞浸润。这导致了糖尿病以及NAFLD的发生和进展18。

图2 胰岛素抵抗和内脏脂肪堆积在糖尿病和NAFLD的发病过程中起着重要作用

四）糖尿病与情感障碍

糖尿病患者抑郁症风险升高25%，出现焦虑障碍和焦虑症状的风险分别升高20%、48%，7%的1型糖尿病青少年存在进食障碍，而在无糖尿病人群中，这一比例仅为3%19–21。

炎症因子和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调可能是糖尿病和抑郁症的潜在发病机制22,23（图3）：在炎性疾病危险因素作用下，外周细胞因子激活大脑促炎因子信号通路，导致神经元功能改变，产生副交感神经张力减弱，HPA轴激活等病态行为，而HPA轴激活可导致胰岛素抵抗。在情感障碍危险因素作用下，神经元功能失代偿进展为抑郁症。

图3 炎症因子和HPA轴失调可能是糖尿病和抑郁症的潜在发病机制

五）糖尿病与睡眠障碍

糖尿病患者阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患病率为60%，显著高于一般人群（9%~38%）24。一项美国研究报告显示，T2DM人群OSA患病风险升高53%，但在校正了BMI和腰围后，这种关联性降低，提示肥胖是T2DM患者发生OSA的危险因素25。此外，自主神经失调导致睡眠呼吸紊乱也是T2DM患者OSA风险升高的可能机制26。反之，OSA作为T2DM的影响因素背后的机制仍不明确。OSA能诱发胰岛素抵抗，是糖耐量异常的危险因素，但当进展到T2DM后，没有明确证据表明OSA会导致血糖控制恶化27。

六）糖尿病与认知障碍

一项英国流行病学分析显示， 从2001年至2018年期间，糖尿病患者痴呆死亡比例已从2%增长到16%，正在逐渐成为糖尿病患者的重要死因3。系统回顾显示，糖尿病患者血管性痴呆的风险增加138%，阿尔茨海默病的风险增加39%28。糖尿病还增加轻度认知障碍（MCI）风险，非糖尿病人群中MCI患病率为3-22%，而在糖尿病人群中患病率为45%29。MCI作为神经退行性病变，常见于65岁以上老年人群，而糖尿病人群60岁以上及以下人群MCI患病率相似，说明即使较年轻的糖尿病患者也存在MCI负担。

 糖尿病与认知障碍的相关机制仍在探索当中1(图4)，目前认为血糖及晚期糖基化终末产物与血脑屏障通透性增加相关，诱导tau 蛋白过度磷酸化；血脑屏障通透性增加可导致外周循环和大脑之间分子转运失调，导致认知障碍。另外，异常β-淀粉样蛋白（Aβ）代谢产物可能导致胰岛素抵抗，促进糖尿病发生发展，而胰岛素代谢异常也会影响到Aβ 的合成和分解，加速认知功能损害。

图4 糖尿病与认知障碍的相关机制仍在探索当中

七）糖尿病与失能

12-55%的糖尿病患者存在日常生活活动受限，其中下肢功能受限占47-84%，是最常见的失能30。

失能的潜在机制包括1：

1） 系统性炎症：高糖诱发系统性炎症对骨骼肌功能产生不良影响。此外，肌球蛋白和肌动蛋白的非酶糖基化反应也改变其结构和功能。

2） 骨骼肌萎缩：糖尿病患者骨骼肌力量和质量的快速丢失也是导致失能的因素

3） 糖尿病相关并发症：糖尿病相关卒中、周围神经病变、心功能不全等可以直接导致失能。

提高糖尿病新兴并发症管理意识很有必要

良好的血糖管理与改善身体功能、降低COVID-19死亡率以及降低NAFLD发病风险等密切相关。既往有研究表明二甲双胍可能降低癌症发生风险，但这些研究受多种混杂因素影响，因此该结论仍有待商榷。2009年FDA的安全性通报一度使“胰岛素致癌”论调甚嚣尘上，然而在一项纳入12,000名血糖异常受试者研究中，胰岛素并未增加癌症风险。二甲双胍在一定程度上对抑郁症有治疗效果，与痴呆的发病率降低相关，但没有改善NAFLD组织学表现。此外，研究证实胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可以改善糖尿病患者认知功能。因此，在选择降糖药物时应综合考虑新兴并发症的情况。

总 结

随着糖尿病管理的进步和患者寿命延长，糖尿病新兴并发症的风险和负担不断增加。糖尿病与多种新兴并发症的发生密切相关，因此在管理糖尿病的过程中应从整体角度出发，结合新兴并发症情况，选择合适的降糖药物管理血糖。

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