新冠病毒病（COVID-19）：高压氧治疗

严重新型冠状病毒病（COVID-19）：高压氧和抗凝治疗

温州市中心医院重症医学科  尤荣开（译）

摘要

COVID-19产生一系列复杂的全身性炎症反应，由于危重患者的巨噬细胞广泛激活、内皮损伤和凝血，可导致死亡。SARS-CoV-2炎症介导所致的肺损伤可能类似于皮肤中的青斑样的血管病变。在这篇文章中，我们讨论了在严重的COVID-19和青斑样的血管病变的背景下的抗凝、抑制炎症反应和高压氧治疗。

关键词：COVID-19；肝素；高压氧；液体；血栓形成；血管病变

1.简介

COVID-19大流行已导致全球超过1000万人死亡（截至2023年1月17日）。在过去100年的任何危机中，这种全球性的疾病和死亡情景对公共卫生的影响最为严重。目前还没有有效的药物或疫苗。然而，在医学上，我们必须从过去的经验中学习，并通过与其他临床环境的比较来学习。除了SARS-CoV-2直接感染导致的最重要的肺部受累外，重症患者通常会出现免疫介导的血栓形成和内皮损伤的复杂状态，这可能导致全身损害和死亡。

Zhang等人^[1]描述了前三例患有凝血病和抗磷脂抗体（抗心磷脂IgA和抗β2-糖蛋白IIgA和IgG）的中国患者，他们在COVID-19病程中发生了多发性脑梗死。Iba等人^[2]发表了一篇关于COVID-19患者经常发生的血栓并发症和凝血病的精彩综述。这些作者将这种高凝状态命名为“COVID-19相关凝血病”，其主要原因涉及巨噬细胞激活和内皮细胞损伤，随后是补体系统激活、血管性血友病因子和因子VIII血清升高、抗磷脂抗体的存在，IL-1β和IL-6等促炎细胞因子增加，纤维蛋白原、D-二聚体血清水平增加，活化部分凝血活酶时间（APTT），以及凝血酶原时间（PT）延长。

在危重患者中，这种血栓炎症反应的结果经常被发现表现为肺、脑、肾、皮肤、肝脏和胃肠道系统的微血栓形成和静脉血栓形成，导致多器官功能障碍^[2]。在COVID-19的早期阶段，炎症和凝血现象仅限于肺部；然而，随着疾病发展到过度炎症阶段，这些现象会发展为脓毒症诱导的凝血病（SIC）或弥散性血管内凝血^[2]。

根据我们在住院和门诊皮肤科实践中的经验，尤其是治疗青斑性血管病变（LV）的经验，我们观察到COVID-19早期阶段与青斑性血管病变患者皮损血栓闭塞性溃疡的病理发现有一些相似之处，以及这些疾病常见的一些治疗方法。

青斑性血管病变的发病机制尚不清楚，其主要机制是高凝状态，次要作用是炎症^[3]，这与在肺部早期阶段在COVID-19中观察到的序贯相反。这两种疾病都可能受益于皮质类固醇，并且可以通过高压氧疗法（HBOT）和抗凝治疗的联合疗法进行治疗。

青斑性血管病变的组织病理学特征是管腔内血栓形成、内皮增生和真皮血管节段性玻璃样变，通常仅在下肢^[3]。然而，可能存在淋巴细胞浸润并使血栓形成现象长期存在，从而导致皮肤坏死（图1）。

图1 皮肤青斑样血管病：真皮坏死伴有出血、淋巴细胞浸润和纤维蛋白微血栓形成的内皮损伤（HE400×）

同样，观察到微血栓引起的肺内皮损伤（图1A）和间隔坏死引起的出血性肺梗死（图2B）。此外，炎症过程还伴有类纤维蛋白栓塞（图2C）和淋巴细胞间质浸润（图2D）。

图2 SARS-CoV-2引起的肺损伤

A：肺静脉微血栓（400×）。B：出血性肺梗死（200×）。C：急性纤维蛋白样机化性肺炎（200×）。D：细胞性间质性肺炎伴淋巴细胞（100×）

在这篇文章中，我们提出了抗凝和高压氧治疗在青斑性血管病变和新冠肺炎这两种疾病中疗效的基本原理。

2.高压氧治疗

2003年，Yang等人^[4]描述了两名患有顽固性青斑性血管病变的患者，其溃疡通过HBOT成功治疗。此后，其他作者发表了病例报告，在青斑性血管病变患者中取得了同样令人满意的结果^[5-11]。

2020年2月，Zhong等人^[12]描述了第一例HBOT成功的病例报告，该患者是一名重症COVID-19患者，该患者未能通过标准呼吸支持（未插管），并且其病程在总计200kPa的8次HBOT治疗中被逆转治疗时间95分钟。

随后，Chen等人^[13]报告了5名接受HBOT治疗的COVID-19肺炎重度或中度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者。这五名患者年龄在24至69岁（平均47.6岁）之间，除了常规治疗外还接受了三至八次（平均4.6岁）HBOT^[13]。经过一到八次HBOT治疗后，这些患者的日平均氧饱和度水平（SpO₂）恢复到95%以上。HBOT后，患者的PaO₂和SaO₂水平显著升高（P＜0.05），并且他们的乳酸水平下降。HBOT治疗后患者外周血淋巴细胞明显升高（P＜0.05），并且他们的纤维蛋白原和D-二聚体血清水平降低了。在HBOT期间或之后获得的胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示每位患者肺部病变的成像状态显著改善^[13]。

Chen等人^[13]应用的HBOT方法被描述为在15分钟内对患者1进行2.0ATA（绝对大气压）和对其他四名患者进行1.6ATA的高压氧舱。第一次时间为90分钟，第二次为60分钟。在20分钟内减压至大气压^[13]。

对于疾病控制的安全和空气传播传染病的预防，高压舱和吸氧系统具有密闭、单向气流、全新鲜空气、相对独立等特点，是疾病控制的理想气体管理系统。医护人员和患者的输气管线，这表明医护人员在氧舱内的感染风险并不比在病房内高。

HBOT采取了严格的疾病控制和预防措施^[13]。对于COVID-19患者的收治，病房外的疾控措施与感染病房内相同，如实行医患分流、区分传染区等^[13]。氧舱的消毒措施进一步加强，达到与传染病病区相似的水平^[13]。关于治疗操作，患者在进入治疗氧舱后立即使用内置呼吸器进行呼吸^[13]。房间保持持续通风，大量新鲜空气^[13]。

Guo等人^[14]报告称，另外两名男性COVID-19患者也取得了同样的成功，每名患者都至少满足以下标准之一：呼吸急促；呼吸频率（RR）≥30次/分钟；静止时手指脉搏血氧饱和度（SpO₂）≤93%；P/F比值PaO₂/FiO₂≤300mmHg的氧指数。患者接受1.5个大气压的HBOT治疗，氧浓度超过95%，每次治疗60分钟，每天一次，持续1周。患者病情没有加重；P/F比率立即逆转并每天增加。此外，反映免疫功能的淋巴细胞计数和比值逐渐恢复，外周循环障碍对应的D-二聚体和血清胆碱酯酶（反映肝功能）有所改善。随后的胸部CT显示，患者的肺部炎症明显消退。

还对HBOT进行了一项单中心前瞻性研究，作为纽约大学温思罗普医院40名COVID-19阳性呼吸窘迫患者的标准治疗的辅助治疗（在Clinical Trial.gov注册，标识符为NCT04332081）^[15]。

这项研究的初步结果是，在感染SARS-CoV-2后，这种情况的发病率和死亡率是由于ARDS的发生，ARDS被定义为动脉氧浓度极低或缺氧的情况，部分动脉氧压和吸入氧分率（PaO₂/FiO₂比率）≤300，以及双侧混浊不能完全解释为积液、肺叶/肺塌陷或胸片或CT发现的结节^[16]。在重症COVID-19中观察到的ARDS的特点是呼吸困难和血氧水平低^[17,18]。因此，一些患者可能会出现继发性细菌和真菌感染并发症。ARDS可能直接导致呼吸衰竭，这是70%致命的COVID-19病例的死因^[17]。ARDS的发展很可能是患者对病毒和继发性细菌感染的反应引起的炎症的产物^[18]。

Harch PG^[19],分析了应用HBOT^[12，13]的前两名患有COVID-19的中国人的结果，并根据健全的生理学和亨利定律加强了HBOT在这种临床情况下的应用。该定律以英国医生William Henry的名字命名，它定义了覆盖在溶液上的气体分压与气体在该溶液中溶解能力之间的关系^[20]。

亨利定律指出，当气态混合物（例如，大气）与溶液接触时，该混合物中溶解在溶液中的任何气体的量与该气体的分压成正比^[20]。气体的分压是气体对混合气体总压力的贡献^[20]。根据亨利定律，如果气体对液体的压力增加，溶解在液体中的气体量将成比例增加。随着气压降低，溶解在溶液中的气体量下降^[20]。在COVID-19肺损伤中，肺泡-毛细血管屏障被炎症性渗出物、水肿和淋巴细胞浸润破坏，导致远端气道空间的气体交换减少^[19]。此外，在肺泡周围血管中存在相关的微血管血栓形成（图2）。

纽约市贝尔维尤医院的急诊医师理查德·莱维坦（Richard Levitan）博士在《纽约时报》的一篇评论文章（2020年4月20日）中分享了关于血O₂水平的一些惊人的患者观察结果^[18]。他指出，COVID-19的初始阶段现在才被理解为“无声的缺氧”，暗指其“阴险、难以察觉的性质”^[18]。在Levitan的观察中，SpO₂从94-100%的正常范围下降到50%，但在耗尽水平达到临界值之前，患者不会出现任何呼吸困难。这很可能是由于CO₂继续释放的事实。到时候CO₂开始积累，出现呼吸困难的感觉，许多COVID-19患者迅速陷入呼吸衰竭^[18]。

根据亨利定律，HBOT的作用是：（1）在发炎的肺泡毛细血管屏障中溶解氧气；（2）增加氧气的扩散速率；（3）氧气的扩散距离；（4）增加氧气在肺泡-毛细血管屏障中的溶解于血浆；（5）实现红细胞中血红蛋白的更高氧饱和度；（6）实现向微循环和组织输送氧气的最佳效果^[19]。结果是扭转了COVID-19患者的恶性循环^[19]。继发于HBOT的全身氧气水平升高一直被误解为呼吸代谢产物的影响，即一旦患者离开氧舱就会消散的短暂高氧血症^[19]。

在1918年西班牙流感大流行期间观察到类似的临床环境，当时美国堪萨斯城的医生Orval Cunningham将HBOT（压力和氧气）以1.6ATA（1ATA=101.32kPa）的几乎相同的压力应用于垂死的病人——有濒死呼吸的病人。他表现出与中国医生在武汉COVID-19患者身上观察到的相同的戏剧性逆转^[19，,1]。

HBOT基于在1.5至3.0ATA的加压氧舱中间歇吸入100%氧气。HBOT的所有特性都满足身体低灌注区域的有氧代谢需求^[22]，例如患有水肿的肺泡、低肺表面活性物质产生、组织炎症，以及在COVID-19患者中发现的肺泡周围微血栓形成毛细血管区域。除了提供更好的氧气灌注外，HBOT还具有抗炎特性。

HBOT的主要副作用仅限于肺部和神经系统（例如视力障碍、耳鸣、恶心、面部痉挛、头晕和迷失方向）^[22]。肺部毒性通常表现为气管支气管刺激。先前也曾报道过氧中毒^[22]。然而，考虑到可以考虑和应用这种疗法的患者数量相当有限，HBOT的不良反应在COVID-19病例中似乎不太值得关注^[22]。

已经描述了HBOT在减轻患者炎症状态方面的一些作用^[22]：

（1）调节氧化应激，包括脂质过氧化和抗氧化酶的增加，例如白细胞中iNOS和血小板中eNOS的活性；

（2）调节细胞因子水平、减少TNF-α和肺中性粒细胞隔离；

（3）通过氧化应激反应增加HIF-1α（缺氧诱导因子1α）的合成，部分由硫氧还蛋白介导，导致干细胞募集增加。

高压暴露和减压诱导纤维蛋白溶解的激活，即使在没有可检测到的气泡的情况下也是如此^[23]。纤维蛋白溶解活性增加主要是由于纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的浓度和活性降低^[23]。HBOT在凝血/纤维蛋白溶解途径下的其他作用包括：（1）增加红细胞（RBC）变形（红细胞流变学），使红细胞能够灌注由于暴发性紫癜引起的毛细血管和小动脉损伤或二重受损而无法灌注的区域，RBC可变形性，导致淤积和氧气卸载能力下降^[24]；（2）减轻再灌注损伤和血小板聚集^[24]；（3）毛细血管和成纤维细胞增殖^[22]；（4）胶原蛋白生产^[24]；（5）在酵母聚糖诱导的多器官衰竭综合征实验模型中预防凝血级联反应和动脉血气的改变^[25]。

内皮细胞占肺细胞总数的三分之一^[24]。糖尿病和肥胖患者的脂联素增加可能会长期引起基线内皮损伤；这种作用与炎性体NLRP3的激活和IL-1β的自分泌产生有关^[24]。肺内皮功能失调细胞的额外损伤是由感染引起的，进而导致凝血酶生成过多和纤维蛋白溶解减少^[26]。此外，缺氧可能导致HIF-1α的表达增加和高凝状态^[26]。因此，据报道，COVID-19患者的血栓形成率很高，而血管通透性增加似乎与血栓形成增加（炎症介导）密切相关^[26]。在伴有器官衰竭的淋巴细胞减少症中，血管通透性增加与严重的淋巴细胞减少症密切相关^[26]。图3总结了HBOT在青斑性血管病变和COVID-19患者中修复炎症、凝血和组织损伤的可能机制。

图3 COVID-19患者高压氧治疗的可能机制

高压氧治疗的一些作用，如抗炎剂、增强纤维蛋白溶解系统、促进组织损伤修复等。在图的顶部，一名男性患者的胸部CT图像提示有COVID-19的放射学表现，例如后肺段的磨玻璃影。在图的底部，可以在青斑性血管病变患者中观察到特征性的血管闭塞现象。HBOT：高压氧治疗；↑：增强；↓：减少；MMP：金属蛋白酶；PAI：纤溶酶原抑制剂；ROS：活性氧；SOD：超氧化物歧化酶

3.抗凝

青斑性血管病变的组织学特征为内膜下透明血管改变、红细胞渗漏和纤维蛋白物质，但没有白细胞破碎性血管炎的证据（图1）。也可能发生真皮血管淋巴细胞浸润和血栓形成以及组织缺血^[7]。

我们亲眼目睹了青斑性血管病变患者抗凝治疗的出色效果^[27,28]。华法林（目标INR2.0）、肝素和利伐沙班已在缓解疼痛和修复伤口方面取得积极成果^[27,28]。

在意大利，正在进行一项随机对照试验，比较高剂量低分子肝素（LMWH）（即依诺肝素70IU/kg，每天两次）与标准预防剂量（即依诺肝素4000IU）的疗效和安全性每天一次）不需要有创机械通气的COVID-19住院患者^[29]。

在COVID-19的过度炎症期，凝血系统的激活与患者ARDS有关^[30]。由于巨噬细胞活化和内皮损伤导致组织因子和其他凝血因子的表达增加，与没有ARDS的患者相比，ARDS患者组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1的中位血浆浓度在第7天显著更高^[30]。凝血病发生在过度炎症之后，由局部组织因子介导的凝血酶生成、嗜中性粒细胞胞和PAI-1增加相关的肺部纤溶酶原激活剂介导的纤维蛋白溶解抑制引起^[30，31]。

高水平的IL-6和IL-8与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2相关^[30]。在COVID-19期间炎症状态加重的患者中，这些细胞因子可能由于以下原因而加重高凝状态：（a）IL-1β、IL-6和IL-8可引起异常凝块溶解，如通过血栓弹力图分析证明的那样；（b）IL-8可导致高凝血（即凝块形成更快），同时增加纤维蛋白纤维的交联；（c）炎症通过增加血管内组织因子（TF）表达和下调纤维蛋白溶解途径来刺激凝血；（d）IL-6可以增加纤维蛋白原、因子VIII和血管性血友病因子（vWF）的表达，以及激活内皮细胞、增加血小板生成和降低止血抑制剂（例如抗凝血酶和蛋白S）的水平^[30，31]。

Wichmann等^[32]在德国汉堡对连续12例COVID-19阳性死亡病例进行了前瞻性队列研究，包括来自完整尸检、尸检计算机断层扫描以及组织病理学和病毒学分析的结果。尸检显示12名死前未怀疑有静脉血栓栓塞的患者中有7名（58%）有深静脉血栓形成；肺栓塞是四名患者死亡的直接原因。尸检计算机断层扫描显示肺部有严重的双侧致密实变的网状浸润，而在8名患者中观察到组织形态学弥漫性肺泡损伤。在所有患者中，在肺部检测到高浓度的SARS-CoV-2RNA，10名患者中有6名发现病毒血症，12名患者中有5名在肝脏、肾脏或心脏中表现出高病毒RNA滴度^[32]。

我们的小组对COVID-19患者进行了49次尸检，所有这些患者均表现出严重的肺损伤，包括25%的血栓栓塞和至少75%的微梗死，这突出表明炎症和内皮损伤本身是凝血的局部刺激。

肺组织病理学显示弥漫性肺泡损伤与8例早期ARDS一致。主要发现是透明膜、活化的肺细胞、微血管血栓、毛细血管充血和富含蛋白质的间质水肿^[31]。在小肺动脉内发现了微血栓，偶尔在前列腺内发现了微血栓，但在其他器官中未发现^[32]。

COVID-19可能以多种方式使患者易患静脉血栓栓塞症^[32]。凝血系统可能被许多不同的病毒激活，包括HIV、登革热病毒和埃博拉病毒^[31]。特别是，冠状病毒感染可能是静脉血栓栓塞的诱因，涉及多种发病机制，包括以vWF水平升高为特征的内皮功能障碍；通过toll样受体激活引起的全身性炎症；和TF通路激活导致的促凝血状态^[32]。细胞因子风暴直接激活凝血级联也是可以想象的^[32]。在此背景下，一些专业协会已经对COVID-19患者的抗血栓治疗提出了建议^[33]。

肝素对NF-κB信号通路有两种不同的抑制机制：一种侧重于抑制转录因子易位到细胞核中^[33]，另一种被解释为肝素非特异性干扰NF结合的能力-κB到细胞核中的DNA^[33]。因此，由于肝素对NF-κB信号传导的抑制作用，白细胞粘附和激活以及促炎细胞因子的产生被下调^[34]。

给患者服用肝素不仅会激活他们的抗凝血酶，还会影响多种其他蛋白质的功能状态^[35]。通过与细胞表面硫酸乙酰肝素（HS）竞争蛋白质结合，肝素将从HS介导的锚定中取代蛋白质，从而破坏相关功能^[35]。

COVID-19治疗的潜在价值包括预防病毒粘附以及基于抑制中性粒细胞趋化性和白细胞迁移促进抗炎活性^[35]。与细胞表面HS结合的蛋白质的反复参与是惊人的^[35]。病毒蛋白与细胞表面HS的结合通常是病毒进入和引发感染所需的一系列相互作用的第一步^[35]。肝素与SARS-CoV-2刺突S1蛋白的受体结合域相互作用，使用肝素可能具有防止病毒粘附的潜力^[35]。一项回顾性临床研究发现，使用LMWH治疗COVID-19患者可显著降低血浆IL-6水平，IL-6是与这种病毒性疾病的严重后果相关的“细胞因子风暴”的关键参与者^[35,36]。

本综述旨在根据我们对青斑样血管病变患者皮肤血管微血栓形成的类似病理结果的经验，提供可能应用于未来COVID-19治疗随机对照试验（RCT）的更多信息。不幸的是，包括抗凝治疗（华法林、肝素或新的直接口服抗凝剂）和/或HBOT的COVID-19治疗的RCT的系统评价直到2020年9月23日才显示公布的一次性结果，如表1所示^{[15,29,37-43]}。

表1.不同研究和观察的总结，包括已发表的回顾性、前瞻性或随机对照试验，或使用抗凝和/或高压氧治疗的入组观点（略）

4.结论

我们回顾了COVID-19患者的炎症和凝血机制，以及它们与青斑性血管病变中观察到的微血栓形成的相似性。我们在治疗对HBOT和LMWH方案反应良好的青斑性血管病变患者方面的经验，可以作为将它们从皮肤病学转化为重症COVID-19患者治疗的推理。有必要进行一项合理的随机对照前瞻性研究，评估使用和不使用HBOT和LMWH对COVID-19的治疗，作为这种方法对中度至重度COVID-19的有效性和安全性的概念证明，直到出现有效的抗病毒药物。

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