新冠病毒病（COVID-19）后遗症治疗研究进展温州市中心医院重症医学科 尤荣开（译）
随着各国对新冠病毒病（COVID-19）认识的提高，以及新冠肺炎疫苗的普及，疫情将很快得到控制。然而，病毒可导致病毒后综合征，这在COVID-19患者中也很常见。因此，新冠肺炎的长期后果及其相应的治疗应是疫情后时代的重点。本文就COVID-19引起的8个主要系统：呼吸系统、心血管系统、神经系统、消化系统、泌尿系统、内分泌系统、生殖系统和骨骼并发症进行综述。此外，我们还整理了疫苗试验中报告的副作用。本文的目的是提醒医务人员对COVID-19可能出现的并发症和后遗症认识，并为其治疗提供强有力的指导。开展更大规模的长期观察性预后研究，对于全面了解SARS-CoV-2对人体的影响，最大程度地减少并发症。 关键词：COVID-19，并发症，后遗症，八个主要系统，治疗
引言 自2019年12月首次报道以来，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）仍在全球流行[1]。从新冠肺炎疫情中恢复的人数持续上升，这一令人鼓舞的结果给人们带来了希望。然而，COVID-19的幸存者真的健康吗？当病毒被清除后，人体能完全恢复正常吗？最近的研究表明，许多轻至中度COVID-19患者可能成为新冠病毒病的“长期受害者”，三分之一的轻度患者在康复后仍会出现持久的后遗症。研究还观察到，76%的COVID-19幸存者在症状出现6个月后至少出现一种症状，这在女性中更为常见[2]。 目前尚不清楚，COVID-19为何会产生这些持久的影响。许多病毒可导致所谓的“病毒后综合征”，即为病毒从体内清除后持续存在的健康问题。这些都是当免疫系统抵抗感染时发生的炎症或其他损伤的结果。呼吸系统是SARS-CoV- 2的主要靶点，主要通过呼吸道传播。主要临床表现与肺炎症状有关，以严重急性呼吸窘迫为特征综合征[3]。与此同时，几乎所有的器官都处于被SARS-CoV-2攻击的高风险之中[4,5]。COVID-19患者可观察到各种不寻常的症状，如血栓形成、多器官衰竭、免疫缺陷和免疫系统并发症。根据临床统计，COVID-19急性肾损伤患者的死亡率是无肾损伤患者的3倍，有心血管系统并发症的患者的死亡率也相对较高[6,7]。此外，对于伴有神经系统、消化系统、内分泌系统、生殖系统和运动系统并发症的COVID-19患者也很常见[8-12]。 因此，预防和治疗COVID-19的并发症和后遗症应该是大流行后时代的重点。在本研究中，我们系统地总结了冠状病毒病患者中与8种主要系统相关的并发症和后遗症的治疗方法。此外，我们还整理了疫苗试验中报道的并发症和后遗症。相信，研究将帮助世界各地的医务工作者在疫情后时代更有效地应对COVID-19。 呼吸道后遗症 呼吸系统是SARSCoV-2攻击的主要目标。COVID-19的主要临床症状与肺炎有关，具有严重急性呼吸窘迫综合征的特征。此外，值得注意的是，许多COVID-19康复的患者仍伴有咳嗽和呼吸急促，严重的病例甚至会发展为广泛的肺纤维化，可导致严重的呼吸困难。 支持性治疗是治疗COVID-19患者呼吸道症状的基础。重要的是要让病人在床上休息，并为他们提供良好的营养。同时，需要及时输液，以保持内部环境的稳定，避免电解质紊乱，保证酸碱平衡。氧疗用于轻度和普通病例，以缓解呼吸困难，而需要呼吸机以确保危重患者呼吸通畅[13,14]。此外，Han X等人指出，严重COVID-19的幸存者发生COVID-19后纤维化的风险较高，但对于COVID-19诱导的肺纤维化仍没有有效的治疗策略[15,16]。一些抗纤维化药物已进入临床试验，如尼达尼布（NCT04619680；NCT04541680和NCT04338802）和吡非尼酮（NCT04282902和NCT04607928）。与此同时，重组表皮生长因子和霍乱毒素b亚基结构域G33D的杂交体IN01疫苗（NCT04537130）也已进入Ib期临床试验[16]。 对于极严重的患者，即使气管插管是用纯氧（氧浓度100%），体内的氧分压也很低，说明已经存在严重的呼吸衰竭。因此，体外膜氧合（ECMO）可以应用于通过人工膜进行氧合，使肺得以恢复[17]。世界卫生组织（世卫组织）建议对患有严重心肺功能衰竭的COVID-19患者使用ECMO[18]。根据一项包括1035名接受ECMO支持的COVID-19患者的国际队列研究，建议在难治性COVID-19相关呼吸衰竭患者中使用ECMO[19]。 BI 764198是一种有效的选择性TRPC6抑制剂，可减少新冠脉肺炎住院患者的肺损伤，并降低急性呼吸并发症的风险或严重程度。BI 764198的II期临床试验最近已经启动。在维持呼吸功能的同时，也需要进行抗菌素治疗。抗病毒治疗主要使用抗流感药物和抗艾滋病药物，但效果有限，也没有特异性药物[20]。 与此同时，临床医生使用抗菌药物来预防合并感染的潜在风险，这应仅限于合并感染的患者和那些发展为医疗保健相关感染的人。严重肺纤维化的危重患者可能需要肺移植。此外，应严格监测接受抗菌药物治疗的患者的血清抗菌素水平[21]。总之，呼吸系统并发症和后遗症的治疗是一个复杂的过程。其原理是杀死病原微生物，维持正常呼吸。 心血管并发症 虽然SARS-CoV-2会攻击呼吸系统，但对心血管系统也有负面影响[22]。因此，COVID-19患者通常表现为一些由心血管疾病引起的临床表现，包括心肌损伤、心肌炎、急性冠状动脉综合征（ACS）、急性心肌梗死（AMI）、心律失常和心力衰竭[23]。 目前，在COVID-19治疗期间，有心血管疾病史的患者常规使用传统的降压药物，没有加重病情的迹象[24,25]。然而，也有一些关键点需要考虑。在COVID-19大流行期间，ACE抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的安全性引起了关注，这些药物可能上调包括心肌细胞在内的许多组织中ACE2的表达。由于SARS-CoV-2可以与ACE2结合进入人类细胞，在已经接受ACEI/ARB背景治疗的患者中，可能会增加患COVID-19或更严重疾病的风险。在一项大型多中心队列研究中观察到，高血压患者中普遍使用ACEI/ARB治疗与COVID-19诊断、住院或随后并发症的风险增加无关[26]。在一项涉及362例高血压患者的回顾性研究中也发现，ACEI/ARB对COVID-19的严重程度和预后没有显著影响[27]。然而，也有人指出，临时停用ACEI或ARB在30天内对疾病的最大严重程度没有明显的影响。相反，这可能与更快和更好的恢复有关[28]。因此，在COVID-19高血压患者中使用ACEI/ARB的适当策略应根据个体的基础进行评估，如疾病的进展、ACEI/ARB的适应症和替代疗法的临床可行性[28]。 此外，各种抗逆转录病毒药物与心脏药物有显著的相互作用，应该考虑这一点，也需要改变适当的剂量[29]。ECMO也被推荐用于COVID-19引起的心力衰竭患者[30]。 然而，凝血异常在COVID-19危重症患者中很常见，包括血栓性微血管病和静脉和动脉血栓栓塞并发症[31]。同时，ECMO通常会导致患者的高凝血状态。因此，评估接受ECMO治疗的COVID-19患者的凝血状态和抗凝药物的剂量至关重要[32]。 神经系统并发症 神经系统症状，包括脑膜炎、脑炎、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎和中风，在COVID-19患者中也很常见，这些患者可能会有严重的神经系统后遗症[33]。建议有脑血管相关症状的患者使用降压药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），以增加ACE2的表达[34]。然而，高血压患者可能需要改用钙通道阻滞剂（CCB）和利尿剂[35]。此外，颅内感染患者应按照颅内感染的诊断和治疗原则、预防脱水、控制癫痫发作和提供抗精神病药物治疗等原则进行治疗[36]。此外，对于神经损伤引起的并发症，如骨骼肌、腺体和内脏器官的异常，应给予足够的重视和对症治疗。 消化系统并发症 消化系统也存在SARS-CoV-2入侵的风险[37]。新冠肺炎患者有多种消化症状，包括食欲不振、呕吐、腹泻和消化不良等胃肠道反应，以及肝功能障碍[9,38]。尽管存在所有与冠状病毒相关的消化系统疾病，但迄今为止还没有关于COVID-19相关胃肠道症状的治疗指南。肠道菌群通过食物的发酵和分解产生各种维生素、脂肪酸、胆汁酸和免疫因子，并参与调节免疫功能[39]。在COVID-19患者中观察到显著的改变，其特征为住院期间条件致病菌增加，有益共生体减少[40]。 此外，Y.Wu等人也注意到了这一点。肠道微生物群与SARS-Cov-2病毒载量相关，即使在病毒清除后，由COVID-19引起的微生物群失调仍然存在[41]。因此，恢复肠道菌群组成的策略可能会降低COVID-19及其相关并发症的严重程度。事实上，考虑到胃肠病学和肠道菌群的COVID-19的预防和治疗策略已经引起了广泛的关注。多项研究提出，使用益生菌治疗可能会缓解COVID-19的进展[42-44]。然而，Mak JWY等人证明，没有直接证据表明在COVID-19中使用益生菌，传统的益生菌治疗不适用于COVID-19患者[45]。因此，SARS-CoV-2的发病机制及其对肠道菌群的影响有待进一步研究。同时，在缺乏直接证据的情况下，益生菌治疗是否可以作为预防和恢复肠道微生物群改变的补充资源，仍有待进一步讨论。 此外，ACE2抑制剂已被发现通过激活mTOR来影响小鼠肠道菌群的组成，并缓解胃肠道症状[46]。肠内营养还能帮助恢复肠道的消化、吸收和生理蠕动，维持胃肠道微生态和黏膜免疫的正常功能。对于患有COVID-19严重胃肠道症状的患者，可以进行营养风险评估[47]。肠内营养是在包括危重症患者在内的高危人群中促进肠道完整性和免疫功能的首选途径[48]。对于COVID-19导致严重肝损害的患者，应使用保护肝脏、减轻炎症和减少黄疸的药物，如聚烯磷脂酰胆碱、甘草酸、双环醇和维生素E[49]。根据肝功能损害程度选择一种或两种药物，避免加重肝负荷和药物相互作用。 泌尿系并发症 肺部感染后，SARS-CoV-2进入体循环并到达肾脏，在那里它被集中并损害驻留细胞[50]。据观察，COVID-19患者经常发生肾脏受累事件，从轻度蛋白尿到急性肾损伤（AKI）[51,52]。此外，AKI患者的死亡率明显高于无肾脏损害的患者[6]。因此，除了常规的抗病毒药物外，有必要考虑所有可用的治疗方法来支持肾功能。通过对患者的日常监测和分析，临床医生可以尽快采取潜在的早期干预措施，包括CRRT，以保护肾功能，特别是对于血浆肌酐（Cre）水平单调升高的患者，这可能是降低死亡率的关键。连续肾脏替代疗法（CRRT），一个过程，模仿肾小球过滤的过程，将动静脉血注入半渗透性成员过滤器非选择性地清除过度表达的炎症细胞因子从循环和阻止炎症级联反应，随后防止疾病的进展，改善COVID-19患者的预后。 此外，还有全身抗凝治疗，由于患者的高凝状态和CRRT过滤器中凝血的频率较高，对接受CRRT的患者的治疗也至关重要[52]。传统上认为，从COVID-19中恢复的患者使用恢复期血浆能够加速临床恢复，从而减少肾损伤的发生。然而，在一项多中心随机临床试验中发现，与接受标准治疗的患者相比，接受标准治疗联合恢复期血浆输血治疗的患者在28天的临床改善或死亡率方面没有观察到显著的益处[53]。在一项随机试验中还观察到，在严重COVID-19患者中，恢复期血浆治疗与死亡率的降低或其他临床结局的改善无关。最近，发表在《美国医学会》上的一项荟萃分析也表明，恢复期血浆给药与全因死亡率或其他临床结果的临床改善没有显著相关性[54]。因此，我们获得了更多的临床试验来建立使用恢复期血浆的最佳条件。此外，如果患者的病情需要和允许，肾移植是最终的选择。 内分泌并发症 提示胰腺、甲状腺、肾上腺、垂体等内分泌器官也易受SARSCoV-2的影响[55]。此外，COVID-19可加重胰岛素抵抗。糖尿病患者更容易患SARS-CoV-2，并与死亡率增加相关[56]。对于患有严重共病、绝症或不能频繁进行血糖监测或密切护理监督的患者，旨在减少糖尿、脱水和电解质紊乱的较少积极的胰岛素治疗可能更合适[57]。 甲状腺毒症可能会加重心血管疾病，在某些情况下，还会导致心律失常。因此，快速评估游离甲状腺激素和TSH有助于早期诊断和适当的治疗，并有助于避免更严重的并发症。此外，英国甲状腺疾病协会和内分泌学会已经就COVID-19大流行期间甲状腺功能障碍的具体问题发表了共识声明，声明患有潜在甲状腺功能减退或甲状腺机能亢进的患者被建议继续照常服用处方药[58]。 此外，快速筛查垂体-肾上腺轴的功能和识别这种情况可能导致适当的替代治疗，以防止严重休克。在存在亚急性甲状腺炎或肾上腺功能不全时，应使用皮质类固醇治疗来阻断大量甲状腺激素的释放，改善肾上腺功能，从而防止这些患者的临床恶化[59]。 生殖并发症 COVID-19的生殖并发症和后遗症也存在明显的性别差异。男性患者出现少精子症、睾丸炎、阴囊不适和勃起功能障碍[60-62]，而孕妇和COVID-19胎儿中观察到早产、胎儿窘迫和胎膜早破[63,64]。 此外，感染SARS-CoV-2的男性患者也表现出精子发生受损。一项观察性研究发现，39.1%的男性COVID-19患者患有少精子症，60.9%的患者的精液中存在高炎症状态[61]。 持续发热在COVID-19患者中很常见，会导致睾丸温度变化，进而导致生殖细胞损伤和变性[65]。目前对COVID-19患者的生殖功能障碍还没有具体的治疗方法，但降低体温对防止发热对精子发生的损害很重要。 自1998年以来，磷酸二酯酶-5抑制剂传统上已被批准用于治疗勃起功能障碍。令人惊讶的是，临床应用的PDE-5抑制剂西地那夫被建议通过改善肺功能和降低COVID-19患者血管损伤和血栓并发症的风险作为COVID患者的治疗[66]。因此，评估其他医疗干预措施对COVID-19的影响，以降低康复后生殖并发症的风险。 骨骼并发症 由于SARS-CoV- 2引起的呼吸系统损伤，血乳酸水平升高，血细胞吸氧能力下降。因此，COVID-19患者可能发生骨骼肌缺氧和缺血，导致肌痛和关节疼痛[67]。在这种情况下，恢复身体的氧气水平将有助于缓解疼痛。因此，当身体的病毒载量下降，氧转运功能恢复时，疼痛就会自然地得到缓解。积极的抗病毒治疗来恢复呼吸系统是减轻疼痛的关键[68,69]。在正常情况下，骨骼肌关节疼痛患者可使用非甾体抗炎药（NSAIDs）缓解疼痛，没有证据表明非甾体抗炎药会加重COVID-19[70]。所以，我们可以通过使用非甾体抗炎药来缓解疼痛症状。 维生素D除了在骨代谢中的重要作用外，还参与了COVID-19的进展。Sulli A等人观察到，在老年COVID-19患者中，25-羟化维生素D血清缺乏与更严重的肺部受累性、病程增加和死亡风险增加相关[71]。一项回顾性病例对照研究还指出，与基于人群的对照组相比，住院的COVID-19患者的血清中25羟-维生素D水平较低，他们患维生素D缺乏的风险增加[72]。然而，在COVID- 19患者中补充维生素D却存在高度争议。在一项多中心随机临床试验中观察到，在维生素D状态不佳的轻中度COVID- 19患者中，每天补充维生素A 5000 IU口服，维生素d 32周，可减少咳嗽和味觉感觉丧失的恢复时间[73]。同时，Murai IH等人在一项随机对照试验中也注意到了这一点单次高剂量的维生素D3并没有显著减少COVID-19患者的住院时间[74]。 因此，到目前为止，由于COVID-19期间的严格封锁，建议所有呆在室内的时间增加的人补充维生素D，只是为了保持骨骼和肌肉健康，但没有足够的证据支持维生素D补充，以预防或治疗COVID-19[75]。 此外，在ICU卧床较长时间会导致蛋白质合成和降解失衡，特别是在下肢，肌肉蛋白质周转减少，蛋白质合成缓慢，降解增加，肌肉细胞萎缩，力量下降。因此，患者应尽量减少插管的时间，以减少卧床休息的时间，并进行适当的活动，以增强骨骼肌的力量。 在2002年至2004年的SRAS-COV-1研究中，有研究证明，康复运动有利于恢复肌肉骨骼系统的功能。COVID-19的幸存者具有类似的发病机制，他们应该能够通过同样的康复练习，以同样的方式恢复其肌肉骨骼系统的功能[76]。 在中国，COVID-19患者治疗指南，通过休闲活动改善肺功能[77]。此外，COVID-19患者也需要进行肺康复治疗。结果表明，不同的肺康复干预措施：包括联合运动、有氧加力量、特定呼吸运动、特定呼吸肌肉训练有氧运动，可显著改善COVID-19严重康复患者的肺功能和生活质量[78]。 建议对COVID-19重症患者的康复治疗至关重要，应尽快实施，并根据正确评估同时进行COVID-19定期治疗[79]。 抗炎药物对COVID-19长期后遗症的影响 SARS-CoV-2感染期间的炎症反应失调被认为是COVID-19严重程度和死亡的主要原因[80]。因此，抗炎药物在COVID-19的治疗过程中得到了广泛的应用。除了短期益处外，抗炎药物的使用还会影响COVID-19患者的长期预后。根据在目前的研究中，使用抗炎药物，如托珠单抗和非甾体抗炎药，对COVID-19的短期或长期结局没有不良反应[81,82]。此外，它是由加泰罗尼亚IP等治疗系统性糖皮质激素住院与减少长期症状和改善生活质量，这可以解释为缓解强烈的炎症在COVID-19急性期，随后减少器官和SARS-CoV-2感染引起的组织损伤[84]。由于抗炎药物在COVID-19治疗中的广泛应用，晚发并发症的风险一直受到关注。因此，需要对COVID-19患者使用各种抗炎药物治疗进行更多的长期随访研究，以便对COVID-19患者进行安全性评估和适当使用抗炎药物。 COVID-19疫苗的副作用 全世界将有数十亿人接种了预防新型冠状病毒的疫苗。目前已有Serval SARS-CoV-2候选疫苗，包括灭活病毒疫苗、减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗和RNA疫苗。其他类型的疫苗包括具有复制能力的载体疫苗、具有复制能力的载体疫苗、在表面显示刺突蛋白的灭活病毒载体疫苗[84]（图1）。Ad5-nCoV是一种由坎西诺生物制品公司和中国人民解放军开发的病毒载体疫苗，是第一个参与人体试验的候选疫苗，目前正处于临床2期[85,86]。由牛津大学科学家开发的ChAdOx1在单盲、随机1/2期临床试验中被证明是安全的，目前已经开始了3期临床试验[87]。
图1 目前的SARS-CoV-2疫苗 在俄罗斯，俄罗斯莫斯科生产的一种基于异源重组腺病毒（rAd）的疫苗Gam-COVIDVac开始了3期临床试验，结果显示对COVID-19的疗效为91.6%[88]。此外，一家美国生物技术公司开发了一种名为INO-4800的基于dna疫苗，该疫苗使用了一种相对较新的疫苗技术。Pi Co Vacc是一种由中国一家私人生物制药公司开发的灭活疫苗，目前已进入3期临床试验[89]。BBIBP-CorV也是一种处于1/2期临床阶段的灭活疫苗由北京生物制品研究所（中国北京）开发的试验[90]。北京生物制品研究所和武汉生物制品研究所也在开发一些灭活疫苗，目前正处于2/3的临床阶段。最近，Clover生物制药公司（中国成都）开发了一种含有两种不同佐剂的s-三聚体（S-Trimer）SCB-2019佐剂，在临床1期触发了对SARS-CoV-2明显的体液和细胞反应[91]。此外，两种名为mRNA-1273和BNT-162的RNA疫苗也正在开发中，它们可以传递信息分子，引导人体细胞并产生SARS-CoV-2的刺突蛋白[92]。 世界卫生组织（世卫组织）有一份工作文件，其中包括大多数正在开发的疫苗，可在https：//www.who.int/publications/m/item/draftlandscape-of-covid-19-candidate-vaccines.上获得预防SARS-CoV-2感染的mRNA疫苗的开发取得了成功，在仍在进行的3期临床试验中没有出现严重问题[93]。 然而，该疫苗的临床试验表明，该疫苗并不是绝对安全的，一些受者经历了不同的副作用[94]。主要症状包括发烧、手臂酸痛和疲劳。大多数科学家认为这些症状很不舒服，但并不危险。辉瑞公司的COVID-19疫苗显示出95%的安全性，但由于大量人群接种了疫苗，5%的风险将导致数十万人产生不同的副作用。在接受辉瑞COVID-19疫苗后的几小时内，也会出现严重的过敏反应。此外，澳大利亚的一种疫苗也因接种后艾滋病毒假阳性而被紧急停用。目前，欧洲和中国设计的疫苗在安全性方面的优势更大，但缺乏广泛的临床试验数据。每种疫苗都有或多或少未知的副作用和并发症，其长期后遗症需要临床试验和时间测试。这些严重的过敏反应病例提出的问题比所给出的答案更多，在一个涉及数百万人的疫苗接种计划启动后，这种安全信号几乎是不可避免的。我们需要制定一个坚定和主动的“安全路线图”来阐明发病机制，识别有此类反应风险的人，并采取帮助治疗和预防的策略。 讨论 本研究表明，COVID-19的并发症和后遗症主要是由患者的免疫功能障碍引起的。此外，SARS-CoV-2感染的临床症状和预后也与免疫系统疾病密切相关。大多数国家认为IL-6升高是一个严重和关键的临床预警指标。根据COVID-19患者的临床资料，促炎细胞因子和趋化因子可以避免细胞因子风暴的风险，实现自愈的可能性，这也是大多数轻、中度患者可以治愈的原因[95]。然而，一些轻症患者也因免疫疾病而经历了细胞因子风暴。这包括自杀式攻击，可能会损害病毒，但也会留下附带损害，最终导致进一步的肺损伤、多器官衰竭，甚至增加死亡风险[96]。因此，尽早监测促炎细胞因子水平并采取相应的干预措施，对于延缓轻中度患者向重症患者的转化，并取得良好的临床效果具有重要意义。 除上述治疗方法外，炎症因子阻滞剂（甘草次酸、托珠单抗、干扰素-γ阻滞剂）和干细胞治疗也有望成为控制细胞因子的有效手段。此外，一些中药处方还可以阻止病毒进入细胞，调节人体的免疫反应。关于COVID-19康复患者血清再灌注的方法备受争议，虽然大多数研究证实它可以增强免疫力，但在恢复期难以获得血浆，其有效性可能与提取时间有关。血清中的中和抗体滴度是可变的，因此其临床应用也受到一定的限制。 目前，COVID-19的并发症和后遗症的治疗仅限于对症治疗，对于生殖系统等某些系统的并发症或后遗症，甚至没有有效的治疗方法。因此，应更加关注COVID-19新治疗措施的有效性和安全性，特别是并发症和后遗症的治疗。此外，随着COVID-19疫苗在各国的广泛疫苗接种，医务工作者应始终注意疫苗的副作用，并及时给予治疗。我们系统地分析了目前COVID-19的并发症和后遗症的治疗方法（图2）。我们还整理了疫苗试验中报告的副作用。我们相信，我们的研究将为COVID-19幸存者的管理提供理论依据，从而改善其预后。
图2 对COVID-19致8个主要系统的并发症和后遗症的治疗策略 参考文献 1.Zhu N，Zhang D，Wang W，Li X，Yang B，Song J，et al.A novel coronavirus from patients with pneumonia in China，2019.N Engl J Med.（2020） 382：727-33.doi：10.1056/NEJMoa2001017 2.Huang C，Huang L，Wang Y，Li X，Ren L，Gu X，et al.6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital：a cohort study.Lancet.（2021） 397：220-32.doi：10.1016/S0140-6736（20）32656-8 3.Quan C，Li C，Ma H，Li Y，Zhang H.Immunopathogenesis of coronavirusinduced acute respiratory distress syndrome （ARDS）：potential infectionassociated hemophagocytic lymphohistiocytosis.Clin Microbiol Rev.（2020） 34：e00074-20.doi：10.1128/CMR.00074-20 4.Jamwal S，Gautam A，Elsworth J，Kumar M，Chawla R，Kumar P.An updated insight into the molecular pathogenesis，secondary complications and potential therapeutics of COVID-19 pandemic.Life Sci.（2020） 257：118105.doi：10.1016/j.lfs.2020.118105 5.Singh Y，Gupta G，Kazmi I，Al-Abbasi FA，Negi P，Chellappan DK，et al.SARS CoV-2 aggravates cellular metabolism mediated 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