综述|王福生：新型冠状病毒肺炎疫苗的主要特点及接种后可能引发的肝损伤研究进展

引用本文

李静 高林 李晓妤 李永纲 王福生.

新型冠状病毒肺炎疫苗的主要特点及接种后可能引发的肝损伤研究进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(5): 554-558. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220512-00258.

摘要

新型冠状病毒肺炎的暴发及其引起的世界性大流行已经对全球社会稳定、经济发展和国家安全等产生了深刻的影响，并演变成为一场全球性的公共卫生方面的重大危机。快速、高效的疫苗研发并投入使用则是防控疫情的有效手段之一。现对目前新型冠状病毒肺炎疫苗的主要特点进行综述，同时重点关注疫苗接种后引发肝损伤的临床特点并对其可能的致病机制进行探讨。

  正文  

自2019年底新型冠状病毒肺炎（简称“新冠肺炎”）出现以来，截至2022年5月12日，全球累计确诊感染患者5.16亿例，其中625.8万例死亡，据统计，我国31个省（自治区、直辖市）和现有确诊病例6 944例（其中重症病例397例），累计治愈出院病例209 140例，累计死亡病例5 205例，累计报告确诊病例221 289例。新冠肺炎是近百年来传播速度最快、感染范围最广、防控难度最大的突发公共卫生事件，尤其是病毒变异株的出现给全球疫情防控带来持续性挑战。接种新型冠状病毒疫苗（简称“新冠疫苗”）是目前防控疫情最有效的手段之一。目前全球已有多种新冠疫苗被批准使用或上市，疫苗接种引起的不良反应也受到普遍关注。现对主要新冠疫苗的特点及接种后引起的肝损伤和相关机制进行综述。

1、

新冠疫苗种类概述

针对新冠病毒感染，特效抗病毒药物、有效的疫苗以及综合的防控手段是抵御疫情的有效武器，其中对全体人群接种新冠疫苗可以形成群体免疫屏障、阻断病毒进一步传播、减少重症的发生以及有效降低病死率，在抗击疫情过程中发挥着至关重要的作用［1-2］。最新数据显示，全球累计接种包括灭活疫苗、基因重组疫苗及mRNA疫苗等各类型疫苗共计115.62亿次［3］，超过历史上任何一种疫苗接种的人口数量。正因为如此，接种疫苗的安全性受到广泛的关注，例如前期针对孕期人群的研究结果已表明接种新冠疫苗安全有效且对新生儿无不利影响［4-6］，此外，胎儿还可通过胎盘获得母体的免疫球蛋白G抗体来抵抗外界的病原，与未接种新冠疫苗的孕产妇相比，接种后所诞生的婴儿体内具有更持久的保护性抗体［7］。

目前全球接种的新冠疫苗主要包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗和核酸疫苗4类。此外还有减毒活疫苗、合成肽疫苗和类病毒颗粒疫苗等。值得注意的是，2019新型冠状病毒（2019-nCoV）属RNA病毒，具有复制速度快且易变异的特点，常发生刺突蛋白突变和碱基缺失［8-9］。随着疫情持续，新的病毒变异株将继续出现，迫切需要研发新型高效多价疫苗、泛病毒疫苗等以应对病毒株变异带来的挑战。以下主要对目前接种最多的4类疫苗进行简介。（1）病毒灭活疫苗：该疫苗的有效成分是不具备复制能力的全病毒，其含有病毒的所有结构蛋白，不仅诱导机体产生体液免疫应答，还可诱导有效的细胞免疫［10］。灭活疫苗通常需多次接种，首剂接种仅仅是“初始化”免疫系统，接种第2剂或第3剂后才能产生保护性抗体。此外，由于产生的抗体滴度随时间而下降，故常需定期加强接种。病毒灭活疫苗在我国最先批准紧急使用，也是目前国内用于广泛接种的主要新冠疫苗。（2）腺病毒载体疫苗：目前已有三代腺病毒载体，其中第一代仍是科研和临床应用最为广泛的腺病毒载体，一般常用Ad5型腺病毒。此类疫苗通常是将表达2019-nCoV的S蛋白的基因导入宿主中，从而诱导细胞免疫和体液免疫［11］。这类疫苗具有生产成本低、易于保存和保护效率较高的优点［12］，但因多数人成长过程中曾感染过腺病毒，体内可能存在中和腺病毒载体的抗体，从而会降低重组新冠病毒疫苗疗效。另外，有研究结果显示接种该类型疫苗可能出现微血栓形成、凝血功能障碍等不良反应［13-14］。（3）重组蛋白疫苗：该疫苗是将保护性抗原基因在真核或原核细胞体系中表达，将其产生的蛋白抗原纯化后制成疫苗。研发新冠重组蛋白疫苗选择的目标抗原蛋白主要为病毒刺突蛋白S1亚单位的受体结合域。现被批准使用的两种新冠重组蛋白疫苗所含抗原蛋白分别为病毒刺突蛋白S1亚单位受体结合域的二聚体和三聚体。其中，刚刚报道的重组新冠病毒蛋白疫苗ZF2001最新临床Ⅲ期试验结果表明，ZF2011的总体保护率为75.7%，防止重症的保护率为87.6%，防止死亡的保护率为86.5%［15］。但仍存在免疫原性较弱、部分抗原表达量低、生产工艺复杂等问题。此外，有研究证实新一代新冠肺炎重组蛋白疫苗针对多种变异毒株具有广谱保护效力［16］。（4）核酸疫苗（DNA疫苗和mRNA疫苗）：该疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗，其中DNA疫苗是将病毒有效的抗原基因的DNA通过质粒导入到人体细胞中，从而在人体中表达抗原以激发免疫应答。DNA疫苗具有稳定、成本低，易于生产和储存等优点，但存在将外源性DNA整合到人自身遗传物质中以及诱发自身免疫性疾病等风险。

mRNA疫苗通过将人工合成的编码抗原的mRNA带入人体细胞继而诱导体液免疫及T淋巴细胞免疫双重机制应答，由于其利用的是病毒的基因序列而不是病毒本身，故不存在感染风险。mRNA疫苗还具有免疫原性强、保护率高等优势［17］。此外，其研发周期短，能够快速开发新型候选疫苗应对病毒变异，且不需要佐剂。mRNA疫苗是继灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗后的第三代疫苗。目前已纳入世界卫生组织（WHO）紧急使用目录的2种mRNA疫苗分别包括辉瑞/BioNTech联合研发的BNT162b2以及Moderna研发的mRNA-1273。其中，BNT162b2疫苗的受试者在完成2剂接种7 d后，总体疫苗有效保护率高达95%，根据年龄段划分，BNT162b2对16～64岁人群的保护率为95.1%，对65岁及以上的老年群体保护率则维持在了94.7%；mRNA-1273疫苗在18岁以上人群中完成第2剂接种14 d后，疫苗保护率约为94.1%，对65岁及以上人群的保护率为86.4%。

2、

mRNA疫苗接种相关肝损伤的临床特点

与其他疫苗相比，mRNA疫苗具有明显的免疫保护力优势，持续为机体免疫系统提呈抗原以持久地激活、巩固特异性免疫，此外，还具有逆转录风险较小、更高效以及适用人群覆盖面广等优点。但由于mRNA疫苗的强抗原性，可能会诱发人体产生强烈的免疫反应、出现局部刺激或过敏、引起炎症等不适情况。研究证实，2019-nCoV感染也与自身免疫相关疾病有关［18］，其中，自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是由自身免疫紊乱介导的进行性慢性肝脏炎症性疾病，其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、自身抗体阳性，组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎，严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭［19］。有数据显示，BNT162b2和mRNA-1273两种疫苗可能会引起免疫介导的肝炎［20-28］，其发病率为每年3/10万。

Bril等［20］对接种BNT162b2疫苗后出现免疫介导性肝损伤的案例进行了首次报道，1例35岁的健康女性在产后3个月接种疫苗，首次接种1周后出现全身瘙痒，随后出现巩膜黄染和可触及的肝脏肿大等临床表现，实验室相关检查及肝活组织检查结果均符合AIH的诊断标准。然而该患者免疫球蛋白G水平仅轻度升高，且组织学检查发现有嗜酸细胞等，这些均提示可能同时存在药物或其他毒素引起的肝损伤。但Hartl等［29］先前的研究证实，约10%的AIH患者在发病时免疫球蛋白G水平正常，此外，药物所致AIH的中位潜伏期较长，因此该病例诊断为AIH。Rocco等［21］发表了类似报道，该患者是接种第二剂疫苗1周后出现症状，且患有桥本甲状腺炎和急性肾小球肾炎的基础疾病，目前还在接受他汀类药物治疗预防心血管疾病。随后，另一项研究也报道了接种第二剂疫苗后出现瘙痒、黄疸等症状的病例［26］，尽管该患者的自身抗体均为阴性，也未出现典型的自身免疫性肝脏组织学变化，但依据疫苗接种后肝脏组织变化及对类固醇治疗的良好应答情况诊断该患者发生了免疫介导性的肝损伤，具体发病机制还待进一步研究。

接种mRNA-1273疫苗后出现主要由免疫介导的肝损伤已有多起研究报道［22-25，27］，见表1。其中3例在接种第1剂疫苗1周内出现黄疸，1例患者首次接种后5周出现相关症状，仅1例患者在接受第2剂疫苗接种后1周出现症状，这些报道中的接种者均无肝外自身免疫性疾病，自身免疫抗体与肝脏病理检查结果均符合AIH表现，在接受对症治疗后均好转。

3、

mRNA疫苗接种相关肝损伤的发生机制

目前，已报道9例2019-nCoV mRNA疫苗接种相关的疑似免疫介导的肝炎（辉瑞/BioNTech公司4例，Moderna公司5例），但诱发的确切机制尚不完全清楚。研究结果显示，由于mRNA本身的内在免疫原性，易被细胞识别并激活，从而产生干扰素Ⅰ和其他促炎细胞因子和趋化因子［30］，可能触发机体产生AIH。其他自身免疫疾病的诱发机制也可能解释这一现象，如：遗传易感性、接触与人类肽同源的外来肽（分子模拟）以及疫苗佐剂对免疫系统的刺激［31］。Moderna疫苗缺乏免疫佐剂，但接种者出现了抗可溶性肝抗原抗体（SLA），研究结果显示2019-nCoV病毒的S蛋白和可溶性肝脏抗原之间并不存在同源性，这说明氨基酸序列中的线性序列匹配并不是分子模拟的唯一标准［22］，可能还存在其他不同于SLA的肝脏自身抗原与宿主接种mRNA疫苗后表达的蛋白序列具有同源性［32］。先前研究表明，约2%～11%的新冠肺炎患者有肝脏合并症，尤其重症患者中肝损伤更为普遍，然而该现象与感染2019-nCoV的因果关系仍不清楚［33］，接种疫苗后是否会加剧机体已存在的肝损伤也尚待明确。此外，接种者性别、自身免疫性疾病以及其他诱发因素的影响仍有待进一步研究。

近期一项来自德国的临床研究对疫苗接种相关肝损伤的可能机制进行了免疫细胞水平上的探讨［28］，该研究首次在mRNA疫苗相关的肝炎病例中鉴定出可能引发致病的免疫相关亚群。所报道案例为1例52岁男性患者，除甲状腺功能减退外无其他病史，在接种2剂辉瑞mRNA疫苗后出现了急性肝炎的双峰发作（2次接种后均发作），研究者动态检测了接种后患者出现肝炎的临床过程，并在2次接种出现肝炎症状后对患者进行了肝脏组织提取并在接种疫苗加强针后26 d进行肝活组织检查，同时采用布地奈德激素治疗。研究结果显示，患者外周免疫球蛋白、肝内B淋巴细胞和浆细胞的频率略有升高，尤其是肝脏组织中以细胞毒性CD8 T淋巴细胞的浸润为主。此外，肝组织免疫细胞分析表明：疫苗引发的新冠病毒S蛋白特异性反应活化的细胞毒性CD8 T淋巴细胞是患者肝内最为富集的免疫细胞群。值得注意的是，这些新冠S蛋白特异性CD8 T淋巴细胞的外周激活状态与肝炎严重程度和引入免疫抑制治疗后的临床病程相关。综上所述，该研究揭示了T淋巴细胞亚群可能是接种mRNA疫苗后引发免疫介导的肝炎的关键性免疫细胞。

4、

其他疫苗接种相关肝损伤报道

其他类型新冠疫苗接种后也有相关肝损伤的案例报道，3例腺病毒接种相关的免疫介导性肝炎案例研究中，均于接种后1个月内出现黄疸等症状，其中伴有基础肝病史的1例患者发生死亡［34-35］。而接种灭活疫苗的两项安全性研究报道显示［36-37］，接种者均在第2剂接种3 d后出现AIH相关症状，且均无基础肝病史。其中1例患者首次接种CoronaVac疫苗后2周出现胆汁淤积等症状，未进行处理并于3周后接种第2剂疫苗，2次接种后3 d出现AIH症状且伴随疾病恶性化，在接受对症治疗后好转。尽管疫苗接种后出现了AIH的症状，但相关致病机制仍不明确，除疫苗接种这一可能的诱发因素外，还需充分考虑患者自身基因易感性、基础疾病史等其他因素的影响。

5、

讨 论

近期我国多个团队对灭活疫苗、腺病毒疫苗、重组蛋白疫苗及mRNA疫苗进行了多中心随机对照研究，结果显示mRNA疫苗的有效性显著高于其他疫苗，所以今后mRNA疫苗的应用可能会增加。此外，目前我国大范围人群接种了灭活疫苗，就加强针的疫苗选择，已有研究表明异源接种更能增强保护性免疫应答［38］，从这个角度来讲，我国后继可能也会选择重组蛋白亚基疫苗或mRNA疫苗作为加强针。不过目前对mRNA疫苗的安全数据仅评估了接种后短期内（4～35 d）可能发生的不良反应，是否会对人体产生长期的影响还需进行长时间监测、评估，新冠mRNA疫苗接种与免疫介导性肝炎的致病机制之间的因果关系尚需深入研究。同时仍需考虑导致肝功能障碍的其他原因或促成因素，结合规模更大的前瞻性临床研究数据并进行更系统、深入的免疫学机制研究。

随着先后出现的新冠病毒Delta和Omicron变异株在全球范围广泛流行，全球疫情仍处在高水平流行状态。从疫苗结构及发挥作用的方式上来看，mRNA疫苗相较于其他类型的疫苗有一定的优势，建议考虑在高风险地区（聚集性疫情或边境地区）进行试点。此外各类疫苗（包括多价疫苗、泛病毒疫苗等）引起的包括肝损伤在内的不良反应值得关注。

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