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温州市中心医院重症医学科 尤荣开（译）
摘要 在感染新型严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）期间，神经系统表现并不少见。据报道，脑血管疾病与2019年冠状病毒病（COVID-19）之间存在明显关联。然而，这种关联是因果关系还是偶然关系仍不得而知。在这篇综述中，我们试图提出将COVID-19与脑血管疾病联系起来的可能病理生理机制，描述中风综合征及其预后，并讨论可能有助于在COVID期间迅速识别脑血管疾病的几种临床、放射学和实验室特征。进行了系统的文献检索，并提取了相关信息。血管紧张素转换酶2受体失调，无法控制的免疫反应和炎症、凝血病、COVID-19相关的心脏损伤以及随后的心脏栓死、危重病引起的并发症和长期住院都可能是导致多种脑血管临床表现的潜在病因机制。COVID-19患者的病例报告和队列中描述了急性缺血性中风、脑出血和脑静脉窦血栓形成，患病率在0.5%到5%之间。在不同的队列研究中，与SARS-CoV-2阴性中风患者相比，SARS-CoV-2阳性中风患者死亡率更高、出院时功能结果更差，且住院时间更长。特定的人口统计学、临床、实验室和放射学特征可被用作“危险信号”，以提醒临床医生识别与COVID-19相关的中风。 关键词：脑血管疾病；COVID-19；SARS-CoV-2；中风。 引言 2019年冠状病毒病（COVID-19）是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的，已被世界卫生组织宣布为国际关注的突发公共卫生事件[1]。自2019年12月爆发以来，SARS-CoV-2已在超过235个国家传播，截至2023年1月25日，已感染232,029,704名患者[2]。COVID-19的特点是影响呼吸系统，产生从轻度上呼吸道表现到肺炎和严重急性呼吸窘迫综合征的各种症状[3]。COVID-19越来越多地被认为是一种多系统疾病，累及胃肠道、心脏、皮肤和其他肺外表现[4-8]。 还报道了COVID-19对神经系统的影响，包括中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）[9]。越来越多的病例系列和队列研究已经发表，确定了与COVID-19相关的神经系统症状。CNS临床表现包括头痛、头晕、癫痫发作、意识模糊、谵妄和昏迷。PNS受累可能表现为味觉减退、嗅觉减退、其他颅神经病变或由格林-巴利和重症监护病房获得性多发性神经病或肌病引起的全身无力。 在第一个报告COVID-19神经系统表现的病例系列中，据报道脑血管疾病在感染严重的COVID-19患者中患病率更高[10]。此后，发表了多项研究，争论COVID-19与脑血管疾病之间是否存在因果关系或巧合关系。 在这篇综述中，我们介绍了脑血管病与COVID-19之间可能存在的病理生理机制，描述了临床综合征及其预后，并提供了一个“红标识”，以提醒临床医生在COVID-19期间及时识别脑血管病。 方法 我们通过MEDLINE和EMBASE系统地检索了文献，使用以下关键词及其组合：SARS-CoV-2、COVID-19、脑血管疾病、中风、缺血性中风、颅内出血、蛛网膜下腔出血、脑静脉血栓形成、脑窦和静脉血栓形成。我们仅评估已发表或已被正式接受发表的同行评审文章。还筛选了检索到的文章的参考文献。评估了病例报告、病例系列、社论、评论、病例对照和队列研究，并提取了相关信息。文献检索协议由三位独立作者（GT、LP和AHK）执行。最后一次文献检索于2022年9月1日进行。 结果 （一）脑血管病与COVID-19相关的可能病理生理机制 几种常见的脑血管危险因素也与严重的COVID-19相关，包括心血管疾病、糖尿病、高血压、吸烟、高龄和中风病史[11]。这就提出了他们的关系是因果关系还是只是重合的问题。最近描述了几种可能的病理生理机制（图1）。
图1.COVID-19脑血管受累的潜在病理生理机制 SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，导致受体失活。ACE2失调导致缺血后炎症级联反应，导致缺血区灌注减少，并在缺血性中风（IS）的情况下形成更大的梗死体积。此外，ACE2功能障碍可能随后导致高血压峰值和脑血管内皮损伤，导致脑出血（ICH）的发病机制。病毒相关的心脏损伤，包括心肌缺血和心律失常，如心房颤动，可能导致心脏栓死，随后导致缺血性中风。COVID-19相关的高凝状态可以原位发生动脉血栓形成和缺血性中风。另一个与高凝状态相关的潜在缺血性中风机制是通过右向左分流产生的静脉血栓的反常栓塞。脑静脉血栓也可能由高凝状态和原位引起血栓形成。 此外，与COVID-19相关的凝血病可能表现为止血功能障碍并易患脑出血，尤其是在进行治疗性抗凝治疗时。SARS-CoV-2感染引起的细胞因子风暴介导的中枢神经系统内皮炎和血管炎导致血管重塑，分别导致血管闭塞或损伤以及缺血性中风或脑出血。最后，COVID-19期间主要由免疫介导的危重疾病、低氧血症和全身性低血压可能诱发缺氧/缺血性脑病或伴或不伴白质脑病的脑微出血。 1、靶向血管紧张素转换酶2（ACE2）受体 已知SARS-CoV-2与ACE2受体结合，导致受体失活并导致血压调节功能障碍[12,13]。发过来，这可能会导致高血压峰值，这在脑出血（ICH）的发病机制中可能尤为重要。然而，迄今为止的数据表明，与自发性脑出血相比，脑出血和COVID-19患者的收缩压较低[14]。此外，ACE2失调还可能通过血管紧张素2的积累促进缺血后炎症级联反应，导致缺血区灌注减少和梗死体积扩大[15,16]。由ACE2失活引起的脑动脉内皮功能受损也与脑血管事件的发病机制有关，包括缺血性和出血性中风[17,18]。 2、与COVID-19相关的心血管并发症 COVID-19患者的病毒相关心脏损伤与ACE2失调、导致细胞因子风暴的免疫反应失衡、与呼吸功能障碍相关的缺氧和治疗不良事件有关[6]。具体而言，SARS-CoV-2感染可能并发失代偿性心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗塞和心律失常，包括心房颤动[6,19,20]。上述COVID-19的心脏表现可能导致随后的心脏栓死和脑梗死。 3、与COVID-19相关的凝血病 由于患者约束固定、脱水、炎症、纤维蛋白原升高、内皮细胞损伤和血小板活化，与严重COVID-19疾病相关的高凝状态已发表各种报告[21-24]。高凝状态可能进一步增加发生脑静脉血栓形成（CVT）或缺血性中风（IS）的风险[23-25]。与COVID-19相关的血栓形成前状态伴随着高D-二聚体水平、铁蛋白升高，在某些情况下，可检测到狼疮抗凝物、抗心磷脂免疫球蛋白A（IgA）以及抗磷脂IgA和免疫球蛋白M（IgM）自身抗体针对β2-糖蛋白-1[22,26]。另一方面，众所周知，这种自身抗体出现在许多以深度免疫激活为特征而没有明显致病作用的情况下。 SARS-CoV-2感染引起的高凝状态也与深静脉血栓形成的较高发生率有关[27,28]。右向左分流和通过卵圆孔未闭产生的静脉血栓的反常栓塞，可能是没有任何卒中血管危险因素的隐源性脑缺血的年轻患者的病因机制。除心内分流外，右向左分流可能与肺内原因有关，例如肺血管扩张或肺动静脉畸形。在最近发表的一项研究中，对机械通气的COVID-19肺炎患者进行了对比增强经颅多普勒检查，并在83%的患者中检测到微气泡[29]。微泡的检测归因于肺血管扩张，这也可以解释COVID-19患者中出现的不成比例的低氧血症[29]。 另一方面，与COVID-19相关的凝血病可能表现为止血功能障碍、凝血酶原时间延长和出血障碍，尤其是在严重感染的患者中。COVID-19凝血病的特征与弥散性血管内凝血病的特征相似，但并不完全匹配[30]。COVID-19凝血病的特点是D-二聚体显著升高，但仅有轻度血小板减少和凝血酶原时间轻度延长，极少符合国际血栓与止血学会的弥散性血管内凝血病诊断标准[31,32]。然而，COVID-19中止血的破坏可能会增加继发性颅内出血的风险，尤其是在同时进行治疗性抗凝治疗时。 4、引发中枢神经系统血管炎和内皮炎 正如最近在尸检研究中指出的那样，可以在脑毛细血管内皮中检测到SARS-CoV-2病毒样颗粒[33]。这一发现支持病毒的神经趋向性，并可能暗示SARS-CoV-2对脑血管有直接影响，随后发生内皮功能障碍和退化[34]。SARS-CoV-2也与引发中枢神经系统血管炎有关，可能是通过细胞因子风暴，特别是白细胞介素6介导的炎症反应[35-38]。这对于病毒感染来说并不新鲜，因为其他病毒（例如水痘带状疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、细小病毒b19）可能会引发此类反应[39]。脑血管系统的炎症可能导致动脉重塑，血管狭窄或扩张、脆弱，随后分别发生缺血性或出血性中风。可逆性脑血管收缩综合征和后部可逆性脑病综合征可能类似于中枢神经系统的原发性血管炎，最近在COVID-19患者中有所描述[40-42]。缺血性中风、脑出血和凸面蛛网膜下腔出血是可逆性脑血管收缩综合征的常见表现[43]。 5、因COVID-19导致的危重疾病 很大一部分SARS-CoV-2感染患者表现出严重的表现，可能需要插管、机械通气和在重症监护病房长期住院，主要是由于肺部并发症。主要由免疫介导的危重疾病引起的低氧血症和全身性低血压可能进一步诱发缺氧/缺血性脑病并导致缺血性中风，主要发生在分水岭区域或表现为皮质层状坏死[44]。此外，长期低氧血症和呼吸衰竭与脑微出血和/或脑白质病有关[45]。 （二）与COVID-19相关的脑血管表现 与COVID-19相关的脑血管并发症的报告不断增加。 1、缺血性中风 最近发表的一项前瞻性跨国研究报告称，在总共17,799名SARS-CoV-2感染患者中，有123名患者出现急性缺血性中风[46]。这一结果对应于COVID-19住院患者缺血性中风的非加权风险为0.7%。报告因COVID-19入院的缺血性中风风险的其他队列研究也得出了类似的结果（表1）。这些数据强调COVID-19可能与缺血性中风概率小但不可忽略的风险相关。另一个重要事实是，缺血性中风被报告为26%的COVID-19确诊患者的初始表现和住院原因[47]。 表1 队列研究报告了COVID-19患者在综合医院入院期间的脑血管事件
关于急性中风治疗分类中ORG10172试验的缺血性中风亚型，据报道COVID-19与更高的隐源性中风发生率相关[47,48,56,60]。根据在纽约一个主要卫生系统进行的一项回顾性队列研究，与由COVID-19阴性患者和来自2019年同期接受治疗的患者的历史对照组[48]。所呈现的隐源性中风的高发生率可能会进一步警告临床医生原位高凝状态内皮炎和隐匿性心脏栓塞或反常栓塞引起的动脉血栓形成，这两者都需要更深入的研究和考虑治疗性抗凝[61-63]。其他研究也包括住院的COVID-19患者，报告缺血性中风患者中隐源性中风的发生率高达35%[51,52,64]。最后，应该指出的是，不同的COVID-19患者卒中并发病例系列报告了缺血性中风患者腔隙性梗死的患病率降低（10%）[46,48]。这一观察结果表明COVID-19与内在小血管疾病之间可能缺乏关联。然而，由于与大血管闭塞（LVO）中风相比，腔隙性中风通常与较轻的症状相关，因此患者可能没有接受脑部MRI的神经影像学评估和急性脑缺血机制的确定，导致腔隙性中风难以发现。 关于COVID-19患者缺血性中风发病率的另一个重要观察结果是，有报告称，没有已知危险因素的年轻患者因大血管闭塞而出现卒中[65]。此外，正如在不同研究中调查的那样，与COVID-19阴性患者的当代对照和历史对照相比，患有大血管闭塞的COVID-19患者更年轻[66,67]。在另一个病例系列中，结果表明，在因大血管闭塞而住院的中风患者中，一半以上的SARS-CoV-2检测呈阳性[67]。据报道，近四分之一因急性缺血性中风而入院的COVID-19患者是由于大血管闭塞[52,68]。大血管闭塞卒中患者并发COVID-19的说明性病例见图2。多灶性大血管闭塞是这些患者关注的另一个问题，因为多支血管阻塞在SARS-CoV-2阳性患者中更常见[66,68]。
图2.COVID-19住院期间右侧大脑中动脉急性近端闭塞患者的影像学评估 一名有高血压和糖尿病病史的65岁，男性，因急性左侧偏瘫、构音障碍、忽视和右眼偏斜就诊。他有轻微的呼吸道症状。进行了紧急脑CT和CTA扫描。CTA（图2A，箭头）显示右侧大脑中动脉（MCA）急性近端闭塞，并伴有不断发展的右侧MCA梗塞。CTA 3D重建也证实了右MCA闭塞（图2B，虚线圆）。当时，D-二聚体水平为2.8ng/ml（正常值<500ng/ml）。由于延迟就诊或由于不利的灌注情况导致机械取栓术，该患者不符合静脉溶栓的条件。随后进行了脑部MRI，显示右侧MCA区域扩散受限，证实右侧MCA大面积梗死（图2C）。SARS-CoV-2感染在住院第9天得到确认。在3个月的随访中，患者的改良Rankin量表评分为4分，并伴有持续严重的左侧偏瘫。 COVID-19：冠状病毒病2019；CT：计算机断层扫描；CTA：计算机断层扫描血管造影术；MRI：磁共振成像；SARS-CoV-2：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。 在COVID-19限制期间因急性缺血性中风入院的患者中，对急性再灌注治疗的实施提出了极大的关注。这变得更加重要，尤其是在上述可能需要机械血栓切除术的大血管闭塞患者中。最初，人们认为患者由于害怕感染COVID-19而不愿意就中风症状寻求医疗帮助，随后在可用的急性再灌注治疗的时间窗之外大量延迟到急诊室就诊[69,70]。不同的队列研究评估了COVID-19限制期间中风患者急性期的管理与大流行前同期治疗的历史对照。其中一些强调了封锁对缺血性中风管理的负面影响，描述了中风入院率的减少、溶栓和/或血栓切除术的总数以及治疗时间的显著增加[71-75]。 然而，美国心脏协会/美国中风协会中风委员会领导层迅速响应紧急指导，以满足解决这些问题和确保提供急性中风治疗的需要[70]。推荐了“受保护的代码中风”，并提供了一个重点框架，目的是在急性中风治疗期间进行COVID-19特异性筛查、个人防护装备和危机资源管理[76]。此外，欧洲神经超声和脑血流动力学学会发布了在COVID-19大流行期间对急性中风患者进行神经血管调查的实践建议，旨在强调超声作为一种非侵入性、易于重复的床边脑血管实时检查的实用性[77]。最后，欧洲中风组织和其他组织向公众发表讲话，强调尽管有COVID-19限制，但有中风症状的患者应尽快寻求医疗帮助[78]。尽管经历了前所未有的时期，但希望这些措施将有助于稳定中风治疗的实施。 2、脑出血 最近发表的一些病例报告和队列研究显示COVID-19患者出现脑实质出血[58,59,79-85]、蛛网膜下腔出血[14,58,59,86]、和硬膜下血肿[59]。一项包含5名患者的回顾性病例系列表明，COVID-19脑出血患者比预期更年轻，并且大多患有脑叶脑出血[85]。本报告中描述的一名患者患有多灶性脑出血，但没有任何潜在的血管异常[85]。一项回顾性队列研究也得出了类似的结果，该研究表明0.5%的住院COVID-19患者被诊断为出血性中风，其中凝血障碍是最常见的病因[58]。图3显示了在COVID-19患者中发现的大而深的脑内血肿，具有不规则的多小叶形状。
图3.对COVID-19大面积多叶性脑出血患者的影像学评估 一名有糖尿病和高血压病史的55岁女性因感染SARS-CoV-2并伴有轻微呼吸道症状而在家隔离。12天后，她病情恶化，出现呼吸困难和呼吸衰竭。她被送入加护病房进行机械通气。在住院的第11天，她在呼吸机上出现呼吸暂停，瞳孔固定、散大。急诊脑部CT扫描显示大量左侧脑内出血导致同侧侧脑室受压和中线向右偏移（图A）。血肿呈不规则、多分叶状（图A和B）。没有确认高血压尖峰。患者在神经功能恶化1天后死亡。 然而，在综合医院入院的COVID-19患者中，只有一小部分表现出ICH（表1）。同样，在神经病房住院的COVID-19患者与非COVID-19患者相比，脑出血事件并没有明显增加[87]。基于这些观察结果，目前尚不清楚COVID-19是否通过ACE2失活、内皮功能障碍/变性、凝血病或低凝状态与脑出血有因果关系，或者更确切地说，COVID-19的继发效应（如肾衰竭/肝硬化）是否伴随治疗危重老年人群的抗凝是罪魁祸首。迄今为止，许多报告的脑出血病例的非典型多灶性表明存在某种形式的潜在血管病变，它可能与上述因素协同作用导致脑出血。迄今为止的一份病理报告证实了COVID-19脑出血患者的潜在内皮损伤，以及内皮和神经细胞退化[34]。 脑微出血也已在重症COVID-19患者中得到证实，并且可以伴有或不伴有白质脑病[45,88]。大脑微出血在胼胝体和近皮质区域的非典型位置可能会引起危重患者对SARS-CoV-2感染的怀疑[42]。然而，此前曾在出现呼吸衰竭的危重非COVID-19患者中出现过非常相似的模式[89,90]。这些神经影像学检查结果与COVID-19患者的神经系统状况更差和住院时间更长有关，并且可能反映出危重疾病处于更晚期阶段[45]。 3、脑静脉血栓形成 即使接受了抗凝治疗，在重症监护病房住院的COVID-19患者中仍可高频率检测到静脉血栓栓塞事件，例如肺栓塞和深静脉血栓形成[91]。与COVID-19相关的血栓形成风险也可能是导致脑静脉血栓形成的原因。已经发表了许多关于COVID-19患者出现脑静脉血栓形成的病例报告[92-99]。此外，已经描述了具有更多非典型表现的病例，例如皮质或深部脑静脉血栓形成[100,101]。在17,799名住院的SARS-CoV-2患者中，有6名患者被诊断为脑静脉血栓形成[46]。头痛和意识障碍可能使COVID-19和脑静脉血栓形成的症状复杂化，甚至成为其主要症状（图4）。出于这个原因，临床医生应该非常警惕，以便及时诊断脑静脉血栓形成并发COVID-19[102]。临床医生还应该能够区分COVID-19患者的原发性脑出血和脑静脉血栓形成导致的出血性梗死，因为后者需要治疗剂量的抗凝治疗[103]。最后，累及大脑内静脉的脑静脉血栓形成可能难以与急性出血性坏死性脑炎（Weston-Hurst综合征）区分开来，后者是另一种COVID-19中枢神经系统并发症，可能对称地影响基底神经节和丘脑并伴有出血性病变[104]。
图4.脑静脉血栓形成COVID-19患者的影像学评估 一名59岁的女性因雷击样头痛就诊，随后出现严重的进行性头痛。她的神经系统检查显示双侧视乳头水肿。在脑部CT扫描中为缺血性枕部损伤（图A）。脑部MRV显示左侧横窦和乙状窦血流不足，证实了脑静脉窦血栓形成的诊断（图B）。此外，患者自诉在出现神经系统症状前10天曾发烧、咳嗽和喉咙痛。胸部CT显示弥漫性毛玻璃样混浊（图C）。阳性SARS-CoV2PCR证实了COVID-19的诊断。 4、COVID-19相关中风诊断的危险信号 及时诊断和治疗并发COVID-19的急性脑血管疾病至关重要，因为并存的中风似乎会对SARS-CoV-2感染患者的预后产生负面影响[50,105]。存在一些临床和神经影像学特征，可引起对COVID-19相关卒中诊断的怀疑。人工智能的辅助使用可能会加快准确诊断，并且已经在与COVID-19相关的脑损伤领域得到发展[106]。 COVID-19患者的缺血性中风通常表现为多区域动脉分布、栓塞模式和出血转化[64,107-114]。图5显示了一名COVID-19患者在没有血管危险因素的情况下被诊断为栓塞型多区域动脉梗塞。具有显著血栓负荷和凝块破碎倾向的大脑血管闭塞在文献中有详细记载[46,65,67,68,108,110,115]。典型地，大血管闭塞可能会影响没有已知中风危险因素的年轻患者，与较高的院内死亡率相关，并且可能是SARS-CoV-2感染期间导致住院的最初表现[65,67,115,116]。COVID-19引起的高凝状态、心源性栓塞或矛盾性栓塞可能是此类中风表现的潜在原因。此外，意想不到的缺血性脑梗塞位置，例如在胼胝体中或后循环的频繁受累，与COVID-19相关[117-119]。在COVID-19中风患者中也观察到缺血性梗死出血转化的发生率增加[56,111]。止血功能失调或抗凝剂使用增加是否与出血性转化的可能性有关，目前尚不清楚。最后，意识水平最近被报告为与严重COVID-19相关的风险分层评分的重要组成部分[120]。混淆可能不仅是与COVID-19等多系统疾病的严重程度相关的重要参数，而且还可能是脑血管疾病存在的基础。撤机后意识恢复不佳应该提醒临床医生脑血管疾病发展的可能性，并要求进行适当的神经影像学研究[111]。
图5.COVID-19患者多区域缺血性梗死CT表现 一名83岁男性，有高血压、糖尿病、高脂血症和既往缺血性卒中病史，无残留症状，因抽吸样活动和急性呼吸衰竭到急诊科就诊，可能是误吸所致。脑部MRI显示右侧大脑中动脉（MCA；图A）和右侧大脑后动脉（PCA；图B）区域弥散受限，表明右侧MCA和PCA急性缺血性中风。他因意识水平下降、缺氧和气道保护而在急诊室插管，最初住进内科ICU。在就诊时和就诊后的第二天，进行了鼻咽拭子检测，结果均为SARS-CoV-2阴性。在初次呈现后10天，第三次鼻咽拭子检测结果呈阳性，证实感染了SARS-CoV-2。尽管最初出现缺氧和多器官衰竭，但患者系统性好转，并最终在ICU住院1个月后脱离了呼吸机。然而，神经系统检查并没有相应好转，患者也没有完全恢复意识水平。出于这个原因，重复进行脑部MRI检查并发现急性左MCA（面板C和D）和额外的右MCA（面板D）区域复发性缺血性梗塞。患者最终出院到一家长期护理机构，并在首次就诊后约2.5个月过世。 COVID-19患者脑出血可能会使比常规脑出血预期更年轻，并更复杂化[85]。据报道，凝血功能障碍是脑出血最常见的病因，而COVID-19阴性患者最常患有高血压相关脑出血[58]。凝血障碍反映在D-二聚体水平显著升高，这可被视为COVID-19相关脑出血的“危险信号”[58]。此外，尽管自发性脑出血在COVID-19病史阴性的患者中最典型表现为深部出血，但在COVID-19患者中通常报告没有潜在大血管异常的脑叶和多灶性血肿[58,85]。脑微出血代表了最近描述的COVID-19患者的神经影像学发现，这与危重疾病有关[45,88]。此外，在纽约市最近的病例系列中，一直有报道称COVID-19患者在出现出血性中风之前进行了抗凝治疗[75]。 没有其他高凝状态危险因素的患者发生脑静脉血栓形成应提醒临床医生注意SARS-CoV-2感染的可能性，尤其是在D-二聚体水平过高（＞2.0ng/ml）的情况下。持续头痛和意识改变伴有意识错乱和/或激动，再加上高水平的D-二聚体，可能是＞并发症的提示，应及时诊断和抗凝[103]。 5、与COVID-19相关的脑血管事件的预后 关于COVID-19脑血管事件患者长期预后的数据很少。大多数研究报告出院时的临床结果。在一项单中心研究中，结果表明阳性患者的美国国立卫生研究院卒中量表评分较高，出院时实现功能独立的可能性较小[87]。此外，与当代SARS-CoV-2阴性中风患者相比，COVID-19中风患者的死亡率更高[87]。与COVID-19阴性患者相比，调查COVID-19患者脑血管病的其他队列研究也证实了类似的结果（表2）。一项多国队列研究也报告了缺血性和出血性COVID-19中风患者的高死亡率[56]。此外，在同一项研究中，显示17.4%的COVID-19缺血性脑梗死患者患有梗塞出血性转化[56]。 表2 与COVID-19阴性患者相比，队列研究报告了COVID-19脑血管病患者出院时的临床结果
C：当代；COVID-19：冠状病毒病2019；H：历史的；IQR：四分位数间距；mRS：改良Rankin量表；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表。 无论SARS-CoV-2阳性，COVID-19大流行和随后施加的限制对一般中风患者的死亡率和功能结果都有负面影响。与COVID-19之前的历史对照相比，在评估COVID-19大流行期间入院的中风患者的不同队列研究中，报告了更高的死亡率和更差的出院功能结果[60,64,71,72,122-125]。这些令人担忧的结果可能归因于中风患者就诊延迟和随后的再通治疗率较低。此外，在COVID-19大流行期间，中风患者的急性管理需要更长的住院时间[60,64,71,72,122]。中风患者的严重神经功能障碍、有限的医疗和实验室资源、医务人员从中风病房到COVID-19指定病房的分配和转移可能解释了延长住院时间的必要性。 除了观察到SARS-CoV-2是中风患者死亡的危险因素外，还有研究表明，与没有中风的患者相比，在感染期间经历急性缺血性脑梗死的COVID-19患者的存活率显著降低[50,105]。此外，既往中风史是导致COVID-19患者重症、需要通气和死亡的重症肺炎的独立危险因素[126,127]。 在脑出血患者中，COVID-19与预后呈负相关。与当代和历史上脑出血阴性对照相比，COVID-19患者的死亡率更高[58]。在另一个队列中，所有COVID-19脑部MRI出血性病变患者都患有急性呼吸窘迫综合征，并在重症监护病房住院[88]。共有20%的出血性病变患者在住院期间死亡，而其他非出血性病变的COVID-19患者死亡率为6%[88]。 6、COVID-19大流行对中风管理的影响 COVID-19大流行和施加的限制严重影响了中风管理[9,69]。自疫情爆发的第一周以来，文献报道中风入院人数下降[128,129]。有短暂或轻微中风症状的患者由于害怕感染病毒而更有可能避免寻求医疗帮助[130]。此外，根据北美和欧洲最近的报告，包括静脉溶栓和机械血栓切除术在内的急性再灌注疗法的可用性受到限制[71-75]。给药时，治疗时间指标会延长，从而对治疗的有效性产生负面影响[131]。据报道，更耗时的多参数中风神经影像学技术的性能也有所下降，这反过来又阻碍了对符合条件的患者进行急性再灌注治疗的认识[132]。 为了在COVID-19施加的限制期间安全地实施急性中风管理，已经提出了“中风保护准则”[76]。当中风患者到急诊室就诊时，临床医生应特别询问与COVID-19感染相符的体征和症状，例如发烧、咳嗽、呼吸困难、腹泻、嗅觉减退或味觉减退等病史[133]。有关COVID-19的病史采集不应仅限于中风患者，还应包括患者的密切接触者。体温检查可用作患者就诊时的初始、可行且廉价的筛查工具。根据当地的COVID-19规程，如果COVID-19病史呈阳性或确认发烧，则应检测鼻咽拭子是否有SARS-CoV-2，如果阴性且临床高度怀疑则重复检测。可以在分诊时使用具有高灵敏度和特异性的快速抗原检测。但是，在急性中风的情况下，不应延误管理，应通过最少数量的医务人员和适当的感染控制措施将患者视为COVID-19疑似患者，以最大程度地减少暴露[134]。 当有指征时，推注替奈普酶静脉溶栓可被视为阿替普酶推注和1小时输注的替代方案，以减少急性治疗持续时间和工作人员暴露[135]。此外，应由最少数量的医务人员执行机械取栓操作，这些医务人员应具有安全穿脱个人防护设备的经验。如果可能，如果患者情况稳定，应考虑将清醒镇静下的机械血栓切除术作为一线治疗[136]。如果需要全身麻醉和气管插管，则必须格外小心，因为后者是一种产生气溶胶和空气的过程。理想情况下，患者的插管、机械通气和拔管应在负压室进行[136]。最后，急性卒中护理应由经验丰富的卒中团队提供，并且不应因COVID-19的特定需求而将相关专业人员重新部署到其他医院科室[137]。 在进一步住院期间，经颅超声可用于监测接受再通治疗的缺血性脑梗死患者的颅内血管通畅性，因为它是一种可行的床边检查，并且可以限制患者的运输[77]。如果需要进一步的神经影像学检查，可以进行脑部MRI以鉴别诊断具有神经系统表现的COVID-19患者[138]。此外，关于亚急性期的二级预防治疗，COVID-19卒中患者需要进行预防性抗凝治疗[139，140]。最后，应控制可能的潜在机制和恶化因素，如缺氧、凝血障碍和电解质失衡，如果需要，应在卒中住院期间支持心功能。 至于长期管理和功能改善，COVID-19中风患者不仅需要中风康复，还需要与严重COVID-19感染相关的长期后果。多学科中风康复团队需要适应这两种需求。为受影响最严重的患者启动和维持住院康复计划非常重要[141]。通过电子通信技术进行的远程康复对于较轻的病例及其护理人员来说可能是一种可行的操作，可以限制不必要的交通和密切接触，并提供针对SARS-CoV-2传播的保护[142,143]。最后，还应保持心理健康。中风患者可能经常会感到抑郁和焦虑，而焦虑本身可能是急性中风的额外触发因素[144,145]。在COVID-19大流行期间，心理支持变得更加重要，因为自我隔离、保持身体距离、强加的限制以及对感染病毒的恐惧可能会带来额外的情感威胁[146]。 讨论 SARS-CoV-2与中风之间的因果关系与偶然关系可能仍有争议。本综述介绍了COVID-19与脑血管疾病之间关联的潜在机制。ACE2受体失调、免疫反应过度、凝血功能障碍、心脏并发症、危重症可导致SARS-CoV-2感染期间出现不同的脑血管疾病表现。然而，COVID-19患者的中风发病率似乎低于武汉疫情最初报告的发病率（5-6%）（0.5-1.5%）[10,46-48]。造成这种差异的部分原因可能是，在大流行的最初几周内，并未将预防性抗凝治疗作为每位COVID-19患者的标准治疗。 应根据所提出的审查总结几个关键方面。大血管闭塞引起的隐源性缺血似乎是急性脑缺血最常见的表现，而腔隙性中风很少导致SARS-CoV-2感染复杂化。原位凝血障碍动脉血栓形成、右向左分流引起的反常栓塞和隐匿性阵发性心房颤动应根据指示进行仔细检查。可能与抗凝治疗的开始暂时相关的脑叶或皮质下脑出血似乎是COVID-19最普遍的出血性中枢神经系统表现。脑静脉血栓形成也可能表现为脑静脉梗死的出血性转化，应纳入COVID-19患者出血性病变的鉴别诊断。重要的是，脑静脉血栓形成可能很少（≈0.5%）代表潜在高凝状态患者COVID-19的初始表现。 合并脑血管疾病的COVID-19患者的不良后果要求医生保持警惕，以便及时诊断并迅速提供可用的急性卒中疗法。一些临床和神经影像学特征可用作危险信号以促进诊断。患者年龄较小、没有已知的卒中危险因素、机械通气脱机困难、D-二聚体水平高、自发性延长国际标准化比值（INR）/部分凝血活酶时间（PTT）、多区域急性梗死、意外卒中位置（例如胼胝体压部）和大血管闭塞应该提醒临床医生注意中风和SARS-CoV-2感染的共存。尽管COVID-19施加了限制，应通过对患者和医务人员均安全的途径，按照指示提供紧急治疗。远程神经病学和远程成像访问可以最大限度地减少血管神经科医生在SARS-CoV-2感染患者管理过程中的暴露，应在可行时使用[147,148]。 应该承认本综述的局限性。首先，这是对文献的叙述性回顾，旨在讨论COVID-19与中风之间的关联。本综述中包含的队列研究和病例系列在中风诊断检查、急性处理、研究人群以及当代对照与历史对照的使用方面存在高度异质性。此外，我们没有审查已提交但未被国际医学期刊接受的研究。理想情况下，可以对纳入的队列研究进行最新的系统回顾和荟萃分析，调查COVID-19患者脑血管疾病的发病率、治疗和结果，并为COVID-19中风诊断和管理提供未来治疗方向。 结论 在SARS-CoV-2感染期间，神经系统表现并不少见。其中，最初报道的脑血管病在一个小型中国人群中的发病率达到惊人的6%[10]。然而，最近对国际更大数据集的研究报告说，感染患者中风的风险较小但不可忽略（0.5–1.5%）[46-48]。这种较小的风险是否可以归因于每个住院患者的标准预防性抗凝治疗尚不清楚。ACE2受体失调、炎症、凝血功能障碍、COVID-19相关的心脏累及随后的心脏栓塞，以及危重疾病都可能是发生缺血性脑梗死、出血性卒中和脑静脉血栓形成的发病机制。据报道，COVID-19相关卒中患者住院时间较长，出院时功能预后较差，住院死亡率较高。因此，应强调及时诊断脑卒中和进行高质量的急性脑卒中治疗重要性。一些临床特征，如年轻患者和缺乏已知的中风危险因素，以及神经成像（多域脑缺血栓塞模式由于潜在大血管闭塞）和实验室（过度升高D-二聚体水平和自发延长INR/ PTT住院）警告可以进一步帮助临床医生诊断脑血管疾病SARS-CoV-2感染。 参考文献（略） |
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