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专家论坛 作者：陈跃 单位：西南医科大学附属医院 核医学科 核医学与分子影像四川省重点实验室 基金项目：国家自然科学基金（U20A20384） 文章来源：协和医学杂志 2022,13(2):187-191.  应用单一放射性核素既可以进行诊断，也可以进行治疗，核医学诊疗一体化是应用不同诊疗核素探针将显像诊断与内照射治疗相结合，从而达到可视化诊断与精准治疗的目的（图1），即诊断性放射性药物分子影像能够显示病灶，病灶也能够靶向摄取标记的治疗性放射性药物，通过核素内照射治疗已发现的病灶，实现个体化诊断与治疗[1-2]。  图1 诊疗一体化放射性药物示意图 核医学诊疗一体化已在分化型甲状腺癌(DTC）、嗜铬细胞瘤、骨转移瘤、神经内分泌肿瘤、前列腺癌等肿瘤性疾病中发挥重要作用[3-4]，具体放射性药物及其应用见表1。 表1 常用诊疗一体化放射性药物及临床应用[3-4]  随着新型诊疗一体化核素及放射性药物的基础、临床研究和应用转化进展，核医学诊疗一体化将在更多肿瘤领域发挥不可估量的作用。 我国诊疗一体化核素及放射性药物发展历程 1958年，我国临床核医学通过进口131I 进行甲状腺疾病诊断与治疗，开启了我国放射性药物诊疗一体化的进程；1965年，中国原子能科学研究院成功国产化制备并生产131I 等放射性核素；1972年，我国已初步建成适应当时医疗需求的医用放射性同位素131I、99Mo-99mTc发生器等制品及生产线；1985年，中国核动力研究设计院生产了凝胶型 99Mo-99mTc 发生器，以进一步满足临床应用[5]。 1993年起，我国逐渐以进口医用放射性核素替代国产放射性核素。2001年，中国原子能科学研究院停止生产裂变型99Mo-99mTc发生器和131I ；2008年，中国核动力研究设计院亦停止生产凝胶型99Mo-99mTc发生器和131I 。直至2015年，我国放射性核素生产几乎全部停止，主要的医用同位素原料基本依赖进口。 2015年，中国工程物理研究院恢复生产131I，其供应量约占全国总用量的20%。2020年，由中国工程物理研究院研制的第一台国产医用回旋加速器正式投入运行，自此我国正电子核素不再全部依赖进口。 放射性核素是恶性肿瘤骨转移的有效治疗方法，中国核动力研究设计院2016年获得了89SrCl2生产批文，但223RaCl2目前仍完全依赖进口。68Ga可直接由68Ge-68Ga发生器获得，核物理性能优良，易于标记多种化合物且在体内较稳定，半衰期为67.6 min，正电子衰变适合正电子发射断层显像（PET）[6]。 近年来68Ga显像发展迅速，2016年、2019年、2020年美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC、68Ga-PSMA临床应用，但我国68Ge-68Ga发生器目前仍完全依赖进口。 177Lu通过具备条件的核反应堆制备， 具有β电子和γ射线，β电子能量适中，半衰期为6.75 d，适于肿瘤治疗；中能γ光子适于单光子发射计算机断层成像（SPECT），极其适合诊疗一体化药物设计[7]。 2018年、2021年美国FDA分别批准了177Lu-DOTATATE、177Lu-PSMA临床应用。 2019年中国工程物理研究院研制的国产无载体177Lu取得突破性进展，能够部分满足国内开展研究的需求。 2016年，我国开始研发反应堆生产有载体177Lu，每次产量近2Ci。 2019年，四川省科技厅重大科技专项资助重要医用核素177Lu的研发，2019年每次可以生产近4Ci无载体177Lu，且随着技术的改进，每次产量将不断增加。 核医学诊疗一体化临床应用进展 核技术在医学上的应用方兴未艾，在肿瘤诊断和治疗中扮演着越来越重要的角色。然而，目前我国诊疗一体化核素及放射性药物仍远落后于欧美发达国家，绝大多数医用放射性核素依赖进口，放射性药物创新能力较弱，获批上市品种极少，核医学诊疗一体化临床应用多处于起步阶段。 2.1 甲状腺癌 历史上最著名的核医学诊疗一体化案例是放射性核素碘的应用，其中123I（γ核素)或124I（正电子核素)与131I (β核素）分别用于甲状腺疾病的诊断与治疗。 1941年，131I 第一次用于治疗甲状腺功能亢进并取得良好效果；1946年，131I 用于甲状腺癌的治疗[8]。DTC是最常见的内分泌癌，大量国内外临床研究均证明，131I 治疗DTC转移灶具有疗效好、操作简单、副作用小的优点，已成为DTC重要的治疗手段，且DTC有可能通过131I 治愈[8-9]。 此外，在98%的病例中，123I 显像可正确预测131I 治疗后的扫描结果，因此具有极高的特异度和灵敏度[8-9]。而124I PET/CT 诊断DTC术后病灶的灵敏度可达92.5%，其在明确转移性DTC的疾病程度以及病灶大小方面具有重要价值[10]。 2.2 嗜铬细胞瘤 131I-MIBG显像是诊断嗜铬细胞瘤的金标准。131I-MIBG和123I-MIBG显像诊断嗜铬细胞瘤的灵敏度分别为85.7%和90%，特异度均为100%。123I-MIBG的图像质量优于131I-MIBG，但123I不易获得，131I-MIBG的优势在于能够预测肿瘤摄取，易于制订131I-MIBG治疗计划[11]。 手术切除是嗜铬细胞瘤的首选治疗方式。95%以上的嗜铬细胞瘤病灶可摄取131I-MIBG，因此131I-MIBG治疗嗜铬细胞瘤的疗效优于化疗。研究表明，131I-MIBG治疗转移性嗜铬细胞瘤的反应率为75%，经1~6次治疗后，84%的疾病可达稳定状态[12-13]。 124I-MIBG PET/CT诊断嗜铬细胞瘤的灵敏度、特异度分别为86%、100%，有助于指导嗜铬细胞瘤131I-MIBG的治疗[14]。 2.3 恶性肿瘤骨转移 骨显像是用于判断肺癌、乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤骨转移的常规检查方法[15]。99mTc-MDP全身骨显像可发现多发散在异常摄取影，是骨转移的常见表现。18F-NaF PET/CT诊断肿瘤骨转移的灵敏度优于99mTc-MDP和SPECT/CT[16]。骨显像是骨转移瘤诊疗一体化的重要环节，可指导临床进行放射性核素靶向治疗。 89SrCl2治疗前列腺癌和乳腺癌骨转移的有效率分别为80%和89%，疼痛缓解持续时间为3~12个月（平均6个月）[17]。223RaCl2是一种有效的放射治疗药物，是美国FDA批准的首个获批用于临床的α放射性药物，已批准用于治疗前列腺癌骨转移[18-19]。 2.4 神经内分泌肿瘤 68Ga-DOTATATE PET/CT是神经内分泌肿瘤诊断、定位和分期的金标准，与传统成像相比具有显著优势[20-21]。68Ga-DOTATATE PET/CT诊断原发性肿瘤的灵敏度和特异度分别为93%和91%。 手术通常是神经内分泌肿瘤的首选治疗方法，但不适用于转移性疾病。在一项177Lu-DOTATATE肽受体放射性核素治疗（PRRT）在转移性神经内分泌肿瘤患者中疗效的系统评价中, 177Lu-DOTATATE具有良好的治疗疗效，肿瘤控制率约为78%～79%，且副作用较小。177Lu-DOTATATE是无法手术或转移性神经内分泌肿瘤有效的治疗方法[22-23]。 2.5 前列腺癌 前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌细胞表面特异性高表达，在前列腺癌分子影像学及靶向治疗领域具有极为重要的价值。68Ga-PSMA-11 PET/CT检查是评估前列腺癌的重要方法，可检测前列腺癌复发和转移。 68Ga-PSMA PET/CT检查在前列腺癌复发检测中的灵敏度、特异度和准确度分别为98.8％、100％和98.8％，68Ga-PSMA PET/CT对前列腺癌的诊断准确度远高于传统影像学检查（如MRI、CT、超声），应纳入前列腺癌常规检查[24-25]。 177Lu-PSMA 放射配体治疗（RLT）是对标准治疗方案无效的晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的有效治疗方案，2/3的患者疗效明显，且不良反应较三线治疗更少[26-28]。 国产诊疗一体化核素及放射性药物 应用前景与挑战 目前，核医学已在多种疾病的诊断和治疗中发挥重要作用。近20年来，由于放射性药物与融合影像设备的共同发展，核医学诊疗数量呈现极大增长。随着乳腺癌、肺癌等肿瘤不同靶点特异结合分子的发现，未来核医学将在更多肿瘤诊疗中发挥更大价值，因此，我国应重视国产诊疗一体化核素和放射性药物的自主生产及创新研发。 3.1 应尽快实现国产诊疗一体化核素自主生产 放射性核素是核医学发展的必要条件，我国医用放射性核素短缺，研制仍依赖进口，这严重制约了我国核医学的发展。为满足临床应用需求，应结合我国国情，同时借鉴国际经验，大力发展有应用前景的一体化医用放射性核素（表2）[29-30]，并实现自主可控生产，解决医用放射性核素“卡脖子”的局面。 表2 具有应用前景的诊疗一体化核素  3.2 应加快国产诊疗一体化放射性药物创新研发 近年来，放射性药物的治疗病种与治疗数量明显增加，临床对核医学诊疗一体化高度关注。放射性核素靶向治疗是全身给予放射性标记药物，靶向肿瘤细胞上表达的特定分子变化。用发射β-或α射线的放射性同位素标记的小分子将射线直接传递至肿瘤部位。使用正电子或γ放射性核素标记的相同药物进行治疗前成像，可见靶目标的全身生物分布。 β- 核素177Lu和90Y放射性药物取得了令人瞩目的疗效。α- 核素(225Ac、211At、223Ra、212Pb) 具有中等射程和高传能线密度，适于小肿瘤或微小转移灶的治疗。对于β粒子治疗耐受者，采用α粒子治疗可取得较好疗效[31-34]，其总体治疗效果好，且不良反应少。 随着越来越多研究的涌现，新的治疗药物有望问世。而靶向特异性抗体、受体、基因等的诊疗一体化放射性药物的发展，有可能为前列腺癌、肺癌、肝癌等多种难治性疾病的诊断与治疗带来新的希望。 我国诊疗一体化应将基础、临床转化、临床应用进行有机衔接，同时实现医工、高校、研究院所与医药企业的密切合作，除DTC、嗜铬细胞瘤、神经内分泌肿瘤、前列腺癌等诊疗一体化放射性药物外，还应推动肺癌、肝癌等诊疗一体化放射性药物的创新研发。 3.3 应重视核医学诊疗一体化临床应用研究 为适应核医学诊疗一体化的快速发展，更好开展核医学诊疗一体化临床工作，应重视诊疗一体化剂量学、治疗计划与临床应用等方面的研究。 首先，应加大诊疗一体化相应知识的继续教育与培训，重视开展多学科协作，吸引更多专业医务人员关注、参与诊疗一体化的发展； 其次，应及时制订各种诊疗一体化的操作规范与指南，实现不同医疗机构同质化开展诊疗一体化工作，同时高度重视质量控制与医疗安全，提供优质的一站式诊疗解决方案，以便更好地服务临床。 小 结 核医学是一个充满生机活力的学科。核医学诊疗一体化可以可视化肿瘤靶点，从而无创性靶向治疗肿瘤疾病。未来核医学诊疗一体化将在国内进一步加速发展并得到更广泛的临床应用，并有望成为多种疾病的常规诊疗方法。 本文编辑：李娜  作者简介 西南医科大学附属医院 陈 跃 教授 西南医科大学附属医院核医学科主任，西南医科大学核医学研究所所长，核医学与分子影像四川省重点实验室主任，四川省核医学科医疗质量控制中心主任。四川省学术和技术带头人，先后获得四川省科技系统先进个人，泸州市优秀共产党员、劳动模范等荣誉称号。主持国家自然科学基金区域创新重点项目、省部级课题等30余项，发表论文200余篇，获专利5项。将核医学科打造成区域重要影响力的专科，连续六年获复旦大学最佳专科排行榜西南区第二名。2021年全球核医学最活跃学者第二位。擅长甲亢、甲状腺癌、前列腺癌、神经内分泌肿瘤、瘢痕等疾病核素治疗与诊断，从事PET/CT、SPECT/CT分子影像、融合影像、靶向治疗研究。 编辑丨刘洋 赵娜 审校丨李娜 李玉乐 董哲 监制丨吴文铭   |
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