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代谢性酸中毒是由弱酸增加或强离子差（strong ion difference, SID）降低而引起的。弱酸包括血清蛋白、白蛋白和无机磷酸盐。强离子（如Na+、K+、Ca2+、Mg2+和Cl-）在体液中以完全电离的形式存在。SID是强阳离子超过强阴离子的现象，其在血浆中的正常值为42 mEq/l。以SID和弱酸来诊断代谢性酸中毒是Stewart在20世纪80年代提出的，但其至今仍在临床中存在争议。在临床实践中，判断代谢性酸中毒常常参考血浆碱剩余。碱剩余法在诊断危重患者的酸碱状态时，与Stewart的强离子差法具有同等的效果。代谢性酸中毒可分为急性和慢性。急性代谢性酸中毒虽然没有明确的定义，但一般发生于数天之内；慢性酸中毒会持续数周甚至数年。本文将重点阐述重症监护室(ICU)患者的急性代谢性酸中毒，并呈现最新的临床研究结果。急性代谢性酸中毒虽然在ICU中很常见，但缺乏流行病学资料。这至今仍限制了我们对代谢性酸中毒的认识。
2021年，一项基于澳大利亚和新西兰大型ICU数据库的回顾性观察研究总结了不同定义的代谢性酸中毒患者的发生率、特征和预后。重度代谢性酸中毒的指标包括pH≤7.20、PaCO2≤45mmhg、HCO3-≤20 mmol/l以及序贯器官衰竭评分 (SOFA)总分≥4或乳酸≥2 mmol/l，其发生于ICU患者的比例为1.5%。ICU和普通病房的重度代谢性酸中毒患者的病死率分别为43.5%和48.3%。中重度代谢性酸中毒的指标包括pH < 7.30、碱剩余<- 4mmol /l以及PaCO2≤45mmhg，其发生于ICU患者的比例为8.4%。ICU和普通病房的中重度代谢性酸中毒患者的分别为17.3%和21.5%。中重度代谢性酸中毒患者的死亡率高于同一数据库中的脓毒症患者，这表明对代谢性酸中毒患者的治疗具有临床意义。2011年，法国的一项多中心前瞻性研究描述了5例ICU患者的重度酸中毒发生率。重度酸中毒是指患者的pH < 7.2，可分为呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒和混合性酸中毒。8%的ICU(200/2550)患者在入住ICU 24小时内会发生重度酸中毒。排除糖尿病酮症酸中毒(DKA)和呼吸性酸中毒患者后，ICU的重度代谢性酸中毒或混合性酸中毒患者的死亡率高达57%(89/155)。2021年，一项基于澳大利亚、日本和中国台湾地区18例ICU患者的观察性研究发现，14%(1292/9437)的危重患者会发生中重度代谢性酸中毒。研究发现ICU患者代谢性酸中毒发生率的中位数为172.5例/年，这表明ICU中的代谢性酸中毒患者也需要引起关注。危重患者急性代谢性酸中毒的病因很多。其中，DKA、乳酸酸中毒和高氯血症酸中毒会造成SID的降低，它们是重度代谢性酸中毒的主要病因。DKA是糖尿病患者由于胰岛素缺乏而引起的一种急症。脂肪酸在肝脏中代谢产生β -羟丁酸和乙酰乙酸，它们是人体中的强阴离子。高血糖诱导的渗透性利尿作用使DKA患者的细胞外液明显减少。2011年的一篇综述在总结现有研究的基础上指出DKA仍缺乏充分的临床数据。迄今为止，学界对DKA的流行病学和临床预后的流行病学研究尚不足。乳酸是人体内的强阴离子，99%以上以电离形式存在。乳酸酸中毒常见于心源性或低血容量性休克、严重心力衰竭、严重创伤和脓毒症患者，死亡率高达30-88%（该数值的确定是基于Fall & Szerlip 2005年和Luft et al.1983年关于乳酸的定义）。在标准碱剩余(SBE)< -2 mEq/l的代谢性酸中毒患者中，乳酸酸中毒患者的死亡率最高（56%）。近年来，静脉输液引起的高氯血症酸中毒已广为人知，19-45%的 ICU患者会出现该情况。表1显示了ICU中常用静脉输液产品的电解质和SID。从理论上来说，当静脉输液产品的SID低于患者血浆的SID浓度时，患者就会出现酸中毒。平衡晶体（如醋酸钠林格注射液、乳酸林格氏液和勃脉力）含有醋酸盐、乳酸或葡萄糖酸盐，可用来替代氯。这些强阴离子在肝脏中的代谢速度比肾脏的氯排泄速度快，因而不会影响SID。代谢性酸中毒可能引发各种不良反应，其中最主要的不良反应是对心血管系统的影响。20世纪60年代的一项研究发现，在给狗进行乳酸干预后，当pH < 7.1时其心脏收缩力会降低。一些研究对狗进行乳酸和盐酸注射以使其出现乳酸酸中毒和高氯血症酸中毒，之后被注射肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴酚丁胺来治疗休克。虽然注射肾上腺素或去甲肾上腺素后心脏指数降低，但它们在注射多巴酚丁胺后心脏指数却升高。这一研究结果表明酸中毒会使机体对去甲肾上腺素或肾上腺素的反应性降低。1999年的一项研究发现，当给老鼠注射盐酸以模拟高氯血症酸中毒后，一氧化氮(NO)的水平会增加，从而引发了血管舒张、全身血压降低。1994年的一项实验模型发现酸中毒可引起致死性心律失常。然而，临床研究尚未证实代谢性酸中毒与心血管功能障碍之间的因果关系。危重患者代谢性酸中毒并不是一种独立的疾病，而是一种多因素所致的综合征。因此，代谢性酸中毒处理的基本原则是治疗原发病。同时，碳酸氢钠可以用来减轻代谢性酸中毒引起的心脏功能障碍。碳酸氢钠用于治疗代谢性酸中毒的原理是通过静脉注射高SID溶液来增加pH值，从而改善心脏功能。
2019年的一项系统评价对急性代谢性酸中毒静脉注射碳酸氢钠的生化作用进行了阐述。该研究总结了12项相关研究成果发现，静脉注射碳酸氢钠之后，pH值、血清碳酸氢钠、碱剩余、血清钠和PaCO2均升高，而血清阴离子间隙和钾离子降低。需要注意的是，由CO2反向扩散和钙离子降低引起的细胞内酸中毒可能会损害心脏收缩。然而，研究中没有一致的证据表明碳酸氢钠与钙离子降低或心输出量减少有关。碳酸氢钠对临床预后作用的研究应采用随机对照试验，而该系统综述中仅有两篇文章采用随机对照试验。其中，Hoste等比较了碳酸氢钠和三(羟甲基)氨基甲烷(THAM)对18例轻度代谢性酸中毒患者的作用。这篇于2005年发表的文章并没有得出重要的结论，这可能是因为该试验是试点试验。鉴于THAM在实验中未能产生疗效，为此，THAM目前很少在临床中使用。2008年发表的一项随机对照试验探讨了碳酸氢钠对重度代谢性酸中毒的作用。BICAR-ICU试验的研究对象涵盖法国26个ICU的389例重度酸血症患者(pH≤7.20、PaCO2≤45mmhg、HCO3-≤20 mmol/l以及SOFA总分≥4或乳酸≥2 mmol/l)，并排除了DKA或慢性肾病(CKD)患者。该试验将研究对象分为干预组和对照组，前者在ICU期间注射4.2%碳酸氢钠以使pH值维持在 7.3以上，后者则给予常规的治疗措施。实验结果显示，两组的主要结局（28天死亡率和第7天至少有一个器官衰竭）无明显差异。然而，碳酸氢钠疗法可减少ICU中肾脏替代治疗(RRT)的使用。此外，在预先指定的急性肾损伤(AKI) 亚组患者 (AKIN评分为2或3)中，碳酸氢钠可提高生存率和减少RRT使用率。2018年的一项基于重症监护医学信息数据库-Ⅲ(Medical Information Mark for Intensive Care Ⅲ，MIMIC-Ⅲ)的回顾性观察研究发现，碳酸氢钠疗法不能提高代谢性酸中毒患者(pH < 7.3, HCO3- < 20 mmol/l和PaCO2 < 50 mmHg)的生存率，但能提高合并2或3期AKI及严重酸血状态(pH < 7.2)的脓毒症患者的生存率。2021年的一项观察研究发现，18%的中重度代谢性酸中毒患者接受了碳酸氢钠治疗。然而，在代谢性酸中毒的前24小时，碳酸氢钠的注射剂量统一为110 mmol，而不是根据患者的体重或碱剩余量来决定。该研究还发现，尽管缺乏统计学意义，但碳酸氢钠疗法可能会降低血管升压药物依赖性酸中毒患者的死亡率。鉴于碳酸氢钠疗法的机制可能会提高心血管功能，这一发现为进一步研究碳酸氢钠对代谢性酸中毒合并血管升压药依赖性患者的影响提供了良好的基础。碳酸氢钠用于治疗DKA不仅是因为碳酸氢钠可逆转酸中毒状态，还考虑到酸中毒可能会引起胰岛素抵抗。然而，2018年美国的一项单中心回顾性研究发现，在pH < 7.0的DKA患者中，碳酸氢钠的使用与酸中毒纠正时间、住院时长都无关。2011年的一项研究研究发现，碳酸氢钠并不能缩短酸中毒、酮症和高血糖水平的持续时间。此外，接受碳酸氢钠治疗的患者中低钾血症的发生率较高，该结论需要进一步论证。这些发现表明，碳酸氢钠对DKA的积极影响可能是有限的。然而，Chua等指出这些研究缺乏严格的随机对照临床试验。1990年和1991年分别有两项小规模随机、交叉、单中心试验对碳酸氢钠和生理盐水用于治疗乳酸酸中毒的效果进行了比较。Cooper等发现注射碳酸氢钠可以增加pH值和PCO2，且不会影响血压和心输出量；同样，Mathieu等也发现注射碳酸氢钠可以增加pH值，且不会影响血流动力学参数，比如心脏指数。一些观察性研究发现注射碳酸氢钠可以提高心脏骤停患者的自主循环恢复率。然而，2017年的一项研究发现，碳酸氢钠疗法与较低的生存率和较差的神经系统预后有关。2018年的一项随机对照试验发现，碳酸氢钠疗法对患者的死亡率、自主循环恢复率和神经功能恢复均无明显改善。目前，不建议在心肺复苏中常规使用碳酸氢钠。RRT的使用指征尚无明确的共识，但重度酸中毒是公认的指征。在过去5年发表的三篇关于RRT启动时机的随机对照试验（AKIKI试验、IDEAL-ICU试验和STARRT-AKI试验）中，代谢性酸中毒合并重度酸血症是绝对指征之一。AKIKI试验是法国的一项多中心随机对照试验。该试验的研究对象是3期AKI患者，其中67%的患者患有脓毒性休克。该试验比较了3期AKI患者早期启动RRT和具有RRT绝对指征患者延迟启动RRT的预后。RRT的绝对指征包括pH < 7.15的重度酸中毒、代谢性酸中毒或混合性酸中毒。值得注意的是，21%的对照组接受了RRT。IDEAL-ICU试验是在法国进行的另一项多中心随机试验，其研究对象是脓毒性休克合并3期AKI患者。RRT的绝对指征包括pH < 7.15的代谢性酸中毒、碱剩余> 5 mEq/l或HCO3- < 18 mEq/l。在接受RRT的具有绝对指征患者中，13.4%的患者符合代谢性酸中毒的标准。STARRT-AKI试验是国际上最大的随机对照试验，其研究对象涵盖15个国家的3019例患者。该试验的主要目的是对2期或3期AKI的患者提早启动RRT与对具有绝对指征的患者延迟启动RRT相比来评估患者的预后。RRT的绝对指征包括重度酸血症和代谢性酸中毒，具体为pH≤7.2或HCO3- < 12mmol /l。在接受RRT的患者中，16.6%的患者符合重度代谢性酸中毒的标准。从STARRT-AKI试验和BICAR-ICU试验中可知，2或3期AKI患者应避免立即使用RRT进行干预。如果患者在经过对潜在病因的治疗后仍出现重度代谢性酸中毒，那么接受碳酸氢钠疗法可能会有所获益。最新的代谢性酸中毒临床研究（包括大型随机对照试验）为我们提供了新的证据的同时，也使我们对代谢性酸中毒的处理方式有了更为深入的了解。然而，用来指导临床实践的高质量数据仍然较为匮乏。研究重点包括:
- 碳酸氢钠治疗合并2或3期AKI的重度代谢性酸中毒患者的效果(BICARICU-2、NCT04010630, 进行中)
本文回顾了最新的关于代谢性酸中毒流行病学和处理方法的临床资料。代谢性酸中毒在ICU中很常见，即使是中度代谢性酸中毒，死亡率也高于严重脓毒症。
ICU中偶尔使用碳酸氢钠或RRT来治疗代谢性酸中毒引起的酸碱失衡，但其效果仍缺乏高质量的证据。合并2或3期AKI的重度代谢性酸中毒患者可能是碳酸氢钠疗法的目标人群。未来还需要更多的临床试验来提供更坚实的证据。
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