前列腺癌的自然病程已在保守治疗的患者中进行了广泛的研究。大多数局部前列腺癌代表一种惰性疾病，人口研究表明，大多数前列腺癌在多年内进展缓慢。这项活动突出了跨专业团队在评估和治疗前列腺癌患者方面的作用。介绍
前列腺癌是男性的疾病。据估计，1 年诊断出 2 万例病例，使其成为全球男性中第二常见的癌症。它也是2018岁以上男性中最常见的癌症。同年，前列腺癌是北美和欧洲男性癌症相关死亡的第三大常见原因。从全球角度来看，肝癌、胃癌和食道癌的死亡意味着它在国际癌症死亡人数中排名第六。[55]前列腺是一个小的腺体器官（健康成年男性通常为20-30g），负责产生大部分。它位于直肠前方，将尿道包裹在膀胱颈和尿道外括约肌之间。“nervi erigentes”（负责尿失禁和勃起功能）从下胃丛开始，与其后外侧表面密切相关。在考虑前列腺癌治疗后可能的不良事件时，这些关系至关重要。Mc Neal于1968年描述了前列腺的带状解剖结构，至今仍在使用，大约70%至80%的癌症在外周区域发展，而癌症几乎从未在中心区域发现。[2][3]美国癌症联合委员会（AJCC）TNM 2018前列腺癌分期分类如表1所示。局部侵犯是周围结构，如精囊、膀胱和直肠。转移最常通过淋巴途径发生到盆腔和主动脉旁淋巴结，并通过血液途径到达骨骼。肺、肝和其他器官的内脏转移相对罕见，并且与异常的病理和不良的预后有关。[4][5]- 局部晚期前列腺癌（已确诊 T3 或 T4、N0/1、M0）
就本文而言，局部前列腺癌将包括早期 T3 前列腺癌病例，无论是在调查（例如，TRUS、MRI）还是在最终病理学（例如，根治性前列腺切除术后）。前列腺癌的自然病程已在保守治疗的患者中进行了广泛的研究。大多数局部前列腺癌代表一种惰性疾病，人口研究表明，大多数前列腺癌在多年内进展缓慢。患有低级别肿瘤的男性很少死于前列腺癌。他们更有可能首先死于其他原因。另一方面，患有高级别疾病的男性更有可能在没有根治性治疗的情况下在十年内死于前列腺癌。患有中危癌症的男性的预后是最难预测的。与低风险疾病相比，死亡风险增加通常会促使临床医生在这些病例中进行根治性治疗，但这种策略受到诸如ProtecT局部前列腺癌治疗研究等研究结果的挑战。预后标志物和评分可能对这组患者非常感兴趣。病因学
- 年龄 - 前列腺癌在50岁以下很少见（1/350）;到 1 岁时，发病率急剧增加到 52/59，而在 65 岁时，发病率大于 1/2，尽管许多男性不会意识到自己患有这种疾病。在广泛传播血清前列腺特异性抗原 （PSA） 检测的现代时代，大多数男性在诊断时患有局部疾病，平均年龄为 66 岁。[9][1]
- 种族 - 在世界范围内，非洲裔美国男性是最有可能患前列腺癌的种族群体，也更有可能在年轻时患上这种疾病，非洲裔加勒比男性和西非裔男性的发病率很高。西班牙裔的风险低于高加索人，东南亚人也是如此。[1] 这些差异的原因尚不清楚，但似乎反映了遗传易感性和环境因素，包括饮食。
- 家族史 – 虽然少数前列腺癌病例确实是遗传性的，但前列腺癌家族史会增加风险。一级亲属受到影响的相对风险增加两倍，如果两个或两个以上的一级亲属受到影响，风险增加约八倍。[10][6]
导致少数病例的其他危险因素包括可遗传基因突变（例如 BRCA2 和 HOXB13）和人体测量学;较高的男性风险更高。前列腺癌的发病率与饮食因素之间没有发现一致的联系，尽管肥胖确实是进行性或晚期疾病的危险因素。[11][12]流行病学
前列腺癌目前是全球男性中第二常见的癌症。这是一种与年龄有关的疾病，因此，预计发病率将随着全球预期寿命而上升。全球前列腺癌风险最高的群体是居住在美国的非洲裔美国人。风险最低的群体是生活在本国的亚洲男性。[1][13]前列腺癌的发病率和死亡率在全球范围内差异很大，除了个体风险因素外，这种差异在很大程度上归因于无症状疾病筛查模式的差异。例如，在西非等低收入地区，年龄标准化发病率相对较低，为每31万人9.100000人，但相关死亡率较高，为每18万人6.100000人。相比之下，在北美等高收入地区，年龄标准化发病率要高得多，为每 73 人中有 7.100000 人，但相关死亡率相对较低，为 7.7/100000。局部疾病的高检出率通常发生在高收入国家，这可能是由于PSA检测检测到早期疾病，治疗低风险疾病可降低死亡率，并获得更高的诊断/治疗能力。[注13]在过去的30年中，全球前列腺癌发病率也存在很大差异，这进一步支持了PSA筛查在推动发病率数据方面的作用。1986年至1992年间，美国的前列腺癌发病率翻了一番。这与广泛PSA筛查的开始相吻合。欧洲和澳大利亚也出现了这种峰值。随后发病率开始下降，部分原因是过度诊断导致筛查受欢迎程度下降。与此同时，前列腺癌死亡率在过去二十年中一直在下降，最近略有上升。最近的美国预防服务工作组（PSTF）指南澄清了对男性PSA筛查的立场。[14][15]病理 生理
前列腺由纤维肌基质中的上皮腺泡组成。几乎所有成人前列腺癌病例都是起源于腺泡上皮的腺癌。导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状肿瘤、基底细胞癌和神经内分泌肿瘤（WHO 分类 2016）等罕见变异确实会发生，并且通常预后较差。极少数情况下，非上皮恶性转化会导致淋巴瘤和肉瘤，更常见于既往直肠癌等辐射暴露后。[3]组织病理学
前列腺穿刺活检的组织学检查目前是确定局限性前列腺癌诊断的金标准。诊断最常基于显微镜标准，例如腺体结构（浸润性生长模式），神经周围浸润，突出的核仁以及苏木精和伊红（H&E）染色载玻片上没有确定的基底细胞层。活检解释可能具有挑战性;在模棱两可的情况下，对特定基底细胞蛋白的免疫组织化学可以区分良性和恶性组织。虽然这些染色（例如 p63、细胞角蛋白 5/6、角蛋白 903）有助于确定癌症诊断，但在某些良性小腺体中也可能存在基底细胞层破坏。在这些情况下，癌症诊断基于形态学，并通过a-甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR）细胞质染色阳性来确认。穿刺活检中约 80% 的前列腺腺癌表示 AMACR。[5]分级由格里森系统分配，该系统于1966年推出，并于2005年和2014年更新。格里森等级基于生长模式，模式范围从1到5。在实践中，格里森1级和2级通常不被描述，3级（浸润性生长模式）代表了前列腺癌诊断的现代进入标准。多个等级通常共存于单个活检核心或单独的活检核心中。在大多数情况下，格里森评分（GS）是最常见（主要）和第二常见（次要）成绩模式的总和。如果图案 4 或 5 形成标本的 >95%，则忽略任何代表 <5% 的较低等级图案（例如，97% 图案 4 和 3% 图案 3 是格里森 （4 + 4） 而不是 （4 + 3））。如果在标本中观察到任何数量的模式 4 或 5，即使它形成三级模式，它也包含在 GS 中。出于实际目的，格里森6（3 + 3）是通常看到的最低分数，应告知患者6/10级实际上被认为是低等级。最近，国际泌尿病理学会（ISUP）建议将格里森评分≤6，3 + 4 = 7，4 + 3 = 7，8和9-10报告为格里森组的五个等级，即ISUP组分别为1-5（表2）。该系统通过将格里森评分7的疾病分为3+4（第2组）和4+3（高风险第3组）来提供额外的预后益处。[16][17]病史和体校
局部前列腺癌通常不会引起任何症状。任何下尿路症状 （LUTS） 通常是由于相关的良性前列腺增生 （BPH） 引起的。超过一半的50岁以上男性会经历与BPH相关的LUTS。症状的其他原因包括前列腺炎、尿路感染、尿道狭窄和膀胱过度活动症。这可能导致早期癌症的偶然诊断，对长期死亡率的影响不确定。前列腺癌可表现为新发勃起功能障碍，或罕见时伴有射血或初始血尿。- 下尿路症状 （LUTS），例如排尿、排尿后滴漏和尿流不畅
评估
局限性前列腺癌的评估通常包括血清 PSA 水平、直肠指检 （DRE）、多参数 MRI （mpMRI） 和前列腺穿刺活检。如今，在治疗BPH（例如经尿道切除碎裂）和检查其他症状（例如PET扫描中前列腺热点）期间偶然诊断出局部前列腺癌的情况相对较少。在高级别膀胱尿路上皮癌的膀胱前列腺切除术过程中，大约 10% 的前列腺切除术将具有前列腺癌病灶，这将促使进一步检查。前列腺特异性抗原（PSA）检测在前列腺癌病例发现的背景下被广泛进行，但作为一种筛查方式仍然存在很大争议。有强有力的证据表明，PSA筛查可使前列腺癌，特别是局部疾病的检出率提高约30%。尽管如此，对国际数据的荟萃分析表明，对总生存率没有明显影响。对男性一生中不太可能进展为重大临床疾病的病例的诊断被称为“过度诊断”。理由是，对病情的治疗对男性没有好处，因此代表了对筛查检测到的疾病的过度治疗。诊断过程（例如活检）具有可观的发病率，事实上死亡率和所有前列腺癌的常规治疗都有不良事件，对生活质量有负面影响。总体而言，这些风险-收益考虑导致建议不要在美国和欧洲进行常规PSA检测。目前美国癌症协会针对前列腺癌筛查的指南如下：PSA +/- DRE 仅在提供有关前列腺癌筛查的风险、益处和不确定性的信息以及他们的预期寿命> 10 年后提供给以下患者组;- ≥45岁且前列腺癌风险高的男性（非裔美国人或65岁之前诊断出的父亲/兄弟）
- 年龄≥40岁且风险明显较高的男性（65岁之前诊断出多个亲属）
进一步调查的 PSA 阈值在 3.0（欧洲）和 4.0（美国）之间变化。除了 PSA 蛋白不稳定和检测特征外，PSA 水平还受性活动、前列腺推拿、UTI、BPH 和剧烈运动的影响。PSA结果接近的男性通常会在几周后重复PSA水平，并建议在重复测试前48-72小时内避免性活动和剧烈运动。通常为患者提供 DRE 和 PSA 检测。即使在 PSA 低的情况下，仅存在可疑的 DRE 也应提示进一步检查，因为大约 20% 的局部癌症在没有 PSA 水平升高的情况下发生。目前，在PSA和DRE之后，提供多参数MRI扫描（mpMRI）或双参数MRI。MpMRI 使用 T1 和 T2 加权序列、动态对比度增强 （DCE） 和弥散加权成像 （DWI） 结合解剖学和功能信息。随后的图像由经验丰富的泌尿放射科医生使用例如Likert或PI-RADS系统进行评分。李克特可用于检测、主动监测、后处理和复发。它利用非预先指定的成像功能，并依赖于用户体验来很好地解释。PI-RADS 只能用于检测。它利用预先指定的成像功能，并且不太依赖于读者体验。当由经验丰富的泌尿放射科医生使用时，李克特可能更准确。两种系统的评分都在 1 到 5 之间，分数越高，表明活检发现癌症的可能性越高。在大多数中心，得分为 ≥3 分将提示进行活检。对于具有多个危险因素（例如，强烈的家族史和高 PSA 密度）的男性，可能建议进行系统活检和“正常”MRI 扫描。在进行mpMRI之前，许多男性接受了不必要的活检，因为他们患有临床上无关紧要的疾病。引入 mpMRI 作为初始检查可能会避免 25% 的 PSA 升高男性进行活检，从而有漏诊约 3%-5% 的病例的风险。为了明确诊断前列腺癌，通常使用 18G 针进行阳性穿刺活检，最常见于局部麻醉下。可以使用不同的活检策略以及不同的靶向方式。在 MRI 扫描期间，可以使用实时孔内活检进行靶向活检。更常见的是，使用保存的MRI图像和实时经直肠超声图像进行认知或融合靶向，针头经直肠或经会署。经直肠超声引导 （TRUS） 活检仍然是最常见的技术，但经会阴 （TP） 活检越来越受欢迎，各中心的使用情况各不相同。TP 活检的优点包括较低的活检后脓毒症率和对前列腺前部组织进行取样的能力，TRUS 活检经常遗漏这一点。缺点包括不适和镇痛需求增加，尿潴留率增加，活检后勃起功能障碍的风险增加。与 TRUS 相比，TP 活检在血尿、射血或 30 天死亡率方面没有差异，目前欧洲或美洲全球采用 TP 采样的高质量证据匮乏。除了靶向采样外，从前列腺外周区域的代表性区域至少取十个核心（通常为 10-12 个）的系统采样可提高显著前列腺癌的检出率。然而，发现偶然的非临床意义疾病的风险更高。接受活检的患者应接受预防性抗生素治疗。警告患者上述风险很重要，包括最常见的术后射血（>90%），血尿（>80%）和直肠出血（>20%），通常持续1-2天，但可以延长一两个星期，特别是精液中的血液，通常需要数周才能清除。活检后，对前列腺癌进行风险分层，以确定是否需要进一步检查并决定初始治疗。这包括 PSA、年级组（表 2）和阶段：- 低风险 - PSA < 10ng/ml 和 T1-T2a 期和 1 级组。
所有高危癌症患者均应通过骨扫描和横断面腹盆腔影像学检查完成分期检查，寻找转移性疾病。在中等风险中常规使用这种成像是有争议的。治疗/管理
局部前列腺癌代表了一个悖论，即如果不及时治疗，它通常与良好的预后有关。然而，由于前列腺癌是癌症相关死亡的常见原因，一旦确诊，患者通常会感到焦虑。所有标准治疗都有不良事件的风险，可能对短期、中期或长期生活质量产生负面影响。因此，管理局部前列腺癌的临床方法不仅必须考虑疾病特征，例如检测到的癌症的分期、等级和体积，还必须考虑患者的合并症、预期寿命和优先级。局部前列腺癌的最佳管理始于由放射肿瘤学家、肿瘤内科医生、泌尿科医生、组织病理学家、放射科医生和专科护士组成的多学科团队 （MDT） 的讨论。每个人都有自己的专业知识和患者知识，以帮助确定哪些治疗方案适合个人。有证据表明，共享决策（SDM）环境可以改善前列腺癌患者的自我感知生活质量，减少治疗遗憾，尽管对长期肿瘤学结局的影响尚不确定。SDM是临床医生协作帮助患者做出循证和价值一致的医疗决策的过程。SDM需要时间，并依赖于医生的同理心和出色的沟通技巧。医生的作用是提请注意前列腺癌作为生长缓慢的癌症的自然史，以减少焦虑。重要的是要向患者保证，花在讨论各种方法的利弊上的时间是值得的。[注35]局限性前列腺癌的标准方法包括监测策略、根治性手术、放射治疗（近距离放射治疗或外照射）和紧急局部治疗。自然史研究表明，大多数男性，特别是老年男性，被诊断患有局部前列腺癌，死于他们的疾病而不是疾病，反映了与衰老相关的竞争危害。虽然许多病例没有进展，但在多年的随访中，似乎确实有真正的进展率。该疾病的分级和体积均可预测进展为局部晚期和转移性疾病。因此，监测策略最适合老年男性、低危疾病或经过仔细咨询和密切随访的选定中危疾病。一般描述了两种广泛的监测方法。这种方式通常被称为“观察等待”，最常提供给老年、虚弱、无症状的男性。预计该男子余生的疾病进展不太可能引起临床上显着的问题。此外，与根治性治疗相关的发病率/死亡率并不能证明预期的长寿益处是合理的。可采用原发性雄激素剥夺疗法 （ADT） 形式的治疗，以控制症状发生时或有转移性疾病证据时。目的是缓解，这发生在大约80%的病例中，而不是“治愈”。由于预期寿命、治疗和成像方式的改善，这种方法受到质疑。此外，现在有证据表明，对于以前单独接受ADT的患者，在ADT中加入放疗可显着提高生存率。[注36]这种方法通常被称为“主动监测”，旨在减少前列腺癌的过度治疗，这种治疗在男性的一生中不太可能进展。使用生物标志物重复评估（通常为血清 PSA）、影像学检查结果（间歇和 mp-MRI）、临床评估（症状/DRE）和重复活检的组合进行定期随访。常用的协议（NICE 指南，英国）是：- 第一年 - 每 3 至 4 个月进行一次 PSA 测试
- 在 6 个月和 12 个月时 – 临床审查，DRE
当生物标志物和影像学检查结果不一致时，使用重复活检。如果存在疾病进展的证据或患者要求，则提供根治性治疗。大型随机对照试验，如ProtecT试验，已经证明，对原发性根治性治疗进行主动监测对10年生存率没有损害。患者的权衡是疾病进展的风险增加与根治性治疗的不良反应。[6][37][38]最近的证据表明，放疗加 ADT 对传统上在进展为局部晚期疾病时被分配到观察等待的男性有生存获益。这让人质疑主动监视和观察等待之间的区别。例如，尽管对于有合并症的无症状男性，最初就诊时局部疾病的风险-获益分析可能被认为是不利的，但进展到更晚期（例如，T3 型 T2 疾病）可能成为更激进方法的触发因素。这与延迟治疗一致。因此，成功监测局部前列腺癌的关键在于彻底的临床评估以及与患者一起诚实地评估目标和优先事项。[注39]根治性前列腺切除术可以是开放性 （ORP）、腹腔镜 （LRP） 或机器人辅助 （RARP）。ORP是传统方法，而LRP和RARP越来越受欢迎。随着RARP变得越来越可用，传统的LRP已被取代。高危癌症患者还应接受延长盆腔淋巴结清扫术。保留神经的 RP 可降低随后发生泌尿和性功能障碍的风险。RP 后尿失禁的风险随着年龄的增长而增加，75 岁是大多数中心最常见的临界值。目前缺乏证据表明任何特定的RP方法在死亡率、癌症复发或术后并发症方面具有优越性，尽管LRP和RAREP可能导致更短的住院时间和更少的输血。[6][40]调强放射治疗（IMRT）是EBRT递送的首选方法，因为它允许靶向放射递送到前列腺，对周围器官的毒性较小。放疗的副作用是胃肠道毒性、泌尿生殖系统毒性和继发性恶性肿瘤。急性直肠炎和膀胱炎通常在治疗完成后消退。与传统分次（2.1-8Gy/天）相比，大分割（>2Gy/天）可缩短治疗时间并提高资源利用率，而不会影响肿瘤控制、复发和副作用。大分割 IMRT 通常为 60Gy 分 20 次递送。雄激素剥夺疗法通常用作中高危前列腺癌 EBRT 的辅助治疗。在局部前列腺癌中，这通常是短期的（6个月）。在高危患者中，尤其是可能存在早期 T3 扩展的患者，ADT 可能会延长长达 3 年。这种新辅助使用ADT的安全性最近受到质疑，因为有证据表明存在明显的心血管副作用。目前的趋势是旨在将ADT暴露时间缩短到尽可能短的时间，并在CV不良反应风险特别高的男性中完全避免接触ADT。这些变化对肿瘤学结局的影响尚未得到彻底探索。[41][42][43][6]这是将放射性种子植入前列腺。它用于低风险和低容量中风险局限性前列腺癌的初级治疗。它也可以用作高容量中危和高风险癌症中 EBRT 的佐剂。近距离放射治疗可分为低剂量率（LDR）和高剂量率（HDR）。在LDR近距离放射治疗中，放射性种子在几个月内释放辐射并永久留在前列腺中。在HDR中，放射源在一次就诊期间被输送到前列腺中，然后被移除;然后最常与随后的外照射放疗（近距离放射强化治疗）相结合。近距离放射治疗通常会引起尿路副作用，例如尿潴留、尿失禁和需要经尿道前列腺切除术 （TURP）。它还会导致多达 40% 的患者勃起功能障碍。[6][44][45]前列腺癌的根治性治疗与严重影响生活质量有关，例如尿失禁、性功能下降和辐射毒性。前列腺成像的日益复杂使得局灶性治疗得以迅速出现，例如局灶性激光消融术、高强度局灶超声 （HIFU）、不可逆电穿孔 （IRE）、光动力疗法 （VTP） 和局灶性冷冻疗法。这些用于消融前列腺中的主要肿瘤，以实现肿瘤控制，同时减少治疗的不良事件。其中，冷冻疗法和HIFU可能是最可用的。到目前为止，这些治疗的研究仅限于短期和中期随访。它们似乎具有低得多的高级别并发症发生率。然而，长期肿瘤学结果尚不确定，特别是考虑到重复活检时残留/复发癌症的发生率相对较高。目前，从保持生活质量的角度来看，结果看起来很有希望，但它们只能作为临床试验的一部分提供。[注46]鉴别诊断
局部前列腺癌的鉴别诊断主要是产生LUTS的疾病，如前所述：预后
尽管很常见，但前列腺癌在所有癌症中具有最高的 5 年生存率，为 98%。如前所述，局限性前列腺癌通常是惰性的，即使不及时治疗，预后也很好。根据定义，高级别、高容量癌症患者更有可能进展为局部晚期和转移性疾病，但早期发现和治疗可以降低风险。有证据表明，接受主动监测、手术和放疗治疗的患者结局相似，但应考虑患者意愿和副作用。选择监测策略的患者应意识到进展风险略有增加，大约 50% 的病例需要后续根治性治疗，通常用于患者焦虑以及疾病进展的生化、临床或影像学证据。[22][47]并发症
局部前列腺癌的并发症主要包括治疗的副作用。对于手术治疗，这是导致尿失禁和/或勃起功能障碍的神经损伤。手术也存在相关风险，例如麻醉风险和失血。放疗风险包括胃肠道、胃肠道、胃肠道毒性和未来继发性恶性肿瘤的风险。患者教育
前列腺癌的大多数危险因素是不可改变的。因此，应教育患者有关年龄、种族和家族史等固有危险因素的知识，以确保 PSA 检测组正确。重要的是教育要求PSA筛查的患者过度诊断的风险，并安抚那些不符合检测标准的患者。生活方式因素不会影响患前列腺癌的风险，但可能会影响进展的风险。应鼓励已经诊断患有前列腺癌的患者过上健康的生活方式，包括饮食和运动，以降低患晚期疾病的风险。肥胖是前列腺癌进展和晚期疾病的危险因素。提高医疗团队的成果
局限性前列腺癌通常是一种惰性疾病。患者几乎没有症状，如果出现症状，通常是由共存的良性前列腺增生引起的。重要的是要了解提供PSA测试的标准，并准备好与患者讨论此类测试的利弊。评估局部前列腺癌患者所涉及的步骤是为该患者选择最佳治疗策略的关键，无论是主动还是被动。下尿路症状的初步评估和任何 PSA 检测请求通常取决于家庭医生或全科医生。正是在这一点上，对症状进行了仔细评估，寻找可能模仿BPH的其他疾病（例如膀胱癌），并围绕PSA检测的利弊对患者进行咨询。泌尿科医生通常是参与诊断的主要专家，因此是为患有局限性前列腺癌的男性提供护理的第一线。鉴于涉及许多治疗方案以及与穿刺活检和前列腺MRI扫描的解释相关的困难，在确定性治疗讨论之前，其他多学科团队成员的参与至关重要。初次转诊通常来自全科医生。诊断涉及组织学和放射学，而治疗可能涉及放射肿瘤学家或完整的外科团队，包括康复和病房团队。临床护士专家在支持被诊断患有癌症的患者方面非常宝贵，心理学家或支持团体的意见可能证明是有价值的。训练有素的临床运动专家可以帮助实现生活方式的改变，包括运动训练和饮食调整。在考虑治疗时，大型随机对照试验表明，在 10 年的随访中，主动监测、根治性放疗和根治性手术的总体死亡率和疾病特异性死亡率相当。因此，重要的是单独评估每个患者，以确定其合并症和优先事项，从而优化治疗并最大限度地减少副作用（例如，不对已有结肠炎的患者提供放射治疗）。通过及时有效的诊断和治疗，局部前列腺癌对患者有良好的预后。至关重要的是，多学科团队的成员齐心协力为患者提供支持并优化肿瘤和非肿瘤学结果。
美国联合癌症委员会前列腺癌分期指南中的局部前列腺癌表
美国联合癌症委员会前列腺癌分期指南中的局部前列腺癌表 02
