单一异构体优先结晶（仅适用于能拆分形成聚集体的外消旋体）
发酵法和手性池法 通过发酵法已经获得了一些天然产物，像抗生素及降胆固醇类药物普伐他汀和洛伐他汀。通过发酵法获得的产物的改进也得到了一些半合成化合物，像辛伐他汀、盘尼西林和先锋霉素族抗生素。 手性池方法为许多化合物提供了基本骨架。由于糖和氨基酸类化合物的高功能性和易得性，它们经常被用作手性源。 外消旋化合物最普遍的两种晶体形态是外消旋混合物和外消旋化合物。外消旋混合物是等物质的量的左旋体和右旋体的混合物，其左旋体和右旋体分别形成晶体，熔点通常低于纯旋光体，溶解度则高于纯旋光体。外消旋体形成外消旋混合物的前提条件是任何一个单一对映异构体的熔点必须比外消旋混合物高20 ℃。外消旋化合物中左旋体和右旋体在晶胞中等物质的量配对，其熔点通常高于纯旋光体，溶解度则低于纯旋光体。第三种外消旋体的晶体形态是伪消旋体或者称之为外消旋固体溶液，其溶解度、熔点和纯旋光体比较接近。 
采取何种方法拆分外消旋的化合物取决于其晶体的存在形式是外消旋混合物还是外消旋化合物。外消旋混合物可以通过诱导结晶法拆分：向外消旋的溶液中加入R 构型的晶种，则会选择性地析出R 构型的晶体，母液则富余了S 构型的化合物，继而向母液中加入S 构型的品种，此时选择性地析出S 构型的化合物，母液富余R 构型的化合物，这样反复进行至母液中的杂质影响了晶体析出的进程为止。拆分外消旋化合物往往需要使用手性辅剂，像手性的胺或者酸，通过形成的外消旋化合物的盐结晶分开不同构型的化合物。但由于放大反应中拆分试剂的高昂费用，直接通过对对映异构体结晶的拆分方法被认为是最适合工业需要的途径。但只有不超过10 ％的外消旋的化合物可以外消旋混合物结晶出来。如果外消旋的化合物不能直接以外消旋混合物结晶，那也许可以通过与非手性的酸或者胺形成盐的方法形成外消旋混合物。此外差示扫描量热法可以作为拆分试剂选择的有效工具。1. 二级不对称转换 二级不对称转换涉及手性产物结晶时对溶液中原料外消旋化作用的过程。在这些情况下原位生成的新衍生物中间体使得原分子更加倾向于外消旋化。而外消旋化的条件一般有加热、酸或碱。伴随着原位的脱保护，生成外消旋的化合物，同时新生成的非对映异构体盐使得其中一种构型的化合物结晶出来。二级不对称转换也可以应用于对具有两个手性中心的分子的拆分，前提是该分子可以被分解但同时也可以通过逆反应重新生成。在手性环境下重新生成需要拆分的产物会影响拆分过程 。当二级不对称转换可行时，其必定为最经济可行的途径，因为原则上讲只会定量得到单一对映异构体。
对可以结晶出的外消旋化合物的拆分需要使用手性辅剂，外消旋化合物一般可以通过用手性胺或者酸对非对映异构体盐的结晶而得到分离。外消旋化合物的拆分也可以使用共价修饰的方法，通过手性试剂与外消旋化合物的反应选择性结晶，得到所需的非对映异构体或者使用酶 或者化学方法的动力学拆分，其缺点是从修饰过的产物中再生出拆分产物比从盐中脱除拆分试剂（盐的解离）困难许多。成功结晶和分离两种非对映异构体的关键在于选择两种非对映异构体的结晶条件和结晶速率。在大部分拆分过程中往往会选择水和醇作为溶剂，而且在初始的溶剂筛选中往往推荐使用95％的乙醇水溶液。拆分过程中水量的控制对在所需的结晶速率下希望得到某个非对映异构体水合物的形成非常重要。为保证分散溶液中的非所需非对映异构体，必须对溶剂的组成做出调整。所需非对映异构体的结晶速率相比非所需非对映异构体的结晶速率大许多，否则后续的放大反应中会出现两种非对映异构体共同析出的问题。同时结晶速率还由产物在溶剂中的浓度决定：在高浓度状态下，所需的消旋体对8 晶体的成长速度变慢，表明非所需对映异构体对9 对8 有助溶作用 。开发出重现性好的非对映异构体或对映异构体的结晶条件还要对细节方面详加斟酌。
提示：在开发一个非对映异构体化合物的结晶工艺中，通过扩大实验室的结晶并监测其晶体的质量往往可以预见放大过程中可能出现的问题。如果非对映异构体间的结晶速率相差不大，则结晶过程中的时间就要控制得比较短，以获取所需的达到要求的非对映异构体。传统获得非对映异构体盐的方法是考察拆分试剂与所需对映异构体成盐的结晶情况。尽管在如何获得理想的拆分试剂上已经做出了很多的尝试，以期望得到比较系统的方法，但实际操作过程中大部分情况下还是依靠不断的尝试。化学家们已经论证了向消旋的胺或者酸中加入两种或者三种非常相关的拆分试剂进行拆分是可行的。所需要的异构体会与不止一种拆分试剂以稳定的非化学剂量的比率成盐并形成晶体。该方法对手性胺或酸的快速拆分具有一定的应用前景。将分离得到的非对映异构体盐溶解在水－有机溶剂的混合溶剂中，通过调节pH，可以选择性地使非对映异构体盐解离开，使得到的两组分分别进入水相和有机相。拆分出来的对映异构体可以通过传统的手段分离得到。但考虑其在不良溶剂中的溶解性和分离过程中的损失，尽量减少该过程中的损失，最好在拆分试剂存在的情况下结晶得到所需产物。从工业角度考虑最一流的化学是最经济的路线。拆分虽然没有不对称合成完美，但在某些例子中拆分却更加经济。因为不对称合成中所需的立体化学必须高效的构建，否则非所需立体异构体会使分离变得非常复杂，而且同时降低了反应的收率。总之，比较不同路线所需费用十分重要。提示： 收率很重要，但在多步反应中缩短反应步骤比提高收率影响更大，因为在多步反应的放大中，会面临更多的风险和工艺问题。 不对称诱导反应中使用大分子量的手性辅剂并没有拆分经济，因为回收再生手性辅剂对降低长远费用消耗意义重大。 不对称合成可能比手性池更加高效，关键是所需的反应步骤。 拆分可能比不对称合成高效，例如，拆分可能比手性辅剂诱导或者底物诱导更好。 拆分过程应该安排在整条路线中的前面，除非可以进行动力学拆分。 2022年12月3日整理
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