ECMO患者的急性肾损伤

一. 概述

体外膜氧合（ECMO）是严重呼吸和/或循环衰竭患者的生命支持治疗措施。主要分为VA-ECMO和VV-ECMO两种模式。在过去的十年中，ECMO在重症学科、急诊部门、器官移植过渡、手术室以及体外心肺复苏期间（ECPR）的使用大幅增加。接受VV-ECMO治疗患者的住院死亡率为21％〜37％，而VA-ECMO住院死亡率为40-60％。尽管近年来ECMO治疗患者生存率不断提高，但急性肾损伤（AKI）、感染、血栓形成和出血等并发症也很普遍。AKI是ECMO治疗患者的常见并发症，可增加患者死亡率。了解AKI对患者预后影响和致病因素以及肾替代治疗（RRT）的治疗效果对于提供临床实践和设计未来的预防和管理这一高风险群体的研究至关重要。

二. ECMO 中 AKI 的发病率

在接受ECMO治疗的患者中，由于患者特征、AKI定义和临床环境的不同，报道的AKI发生率从26%到85%不等。需要RRT的重度AKI的综合估计发病率为45%。AKI在VA-ECMO中比在VV-ECMO中更常见(61%比46%)，最常出现在ECMO插管当天。EOLIA和CESAR两项研究结果表明与常规治疗方案相比，接受ECMO治疗的患者AKI发生率和RRT使用率更低。

三. ECMO 中 AKI 的病理生理学

AKI在用ECMO治疗的患者中的潜在机制是复杂的和多因素（表1）。

表1. ECMO 期间 AKI 的危险因素

1. 患者因素和危重疾病

在ECMO开始治疗前，血流动力学不稳定，低心输出、高胸内压、暴露于肾毒性药剂、严重低氧血、高碳酸血症、全身炎症/免疫介导反应、神经激素失调均可导致AKI的发生。心力衰竭、心功能不全、腹内压增高和肾淤血亦可导致肾血流受损和心肾综合征。AKI也可能是其他严重疾病包括大出血、肢体缺血、严重感染和凝血病等相关的并发症。

2. 机械通气的影响

侵入机械通气与血流动力学改变和促炎细胞因子释放有关（例如，肿瘤坏死因子[TNF]-α，白细胞介素[IL]-1β，IL-6和IL-8）。血浆细胞因子浓度是AKI发生发展和恢复的预测指标。呼气末正压（PEEP）可对呼吸功能进行补充优化并且可以减轻左室负荷。然而，PEEP可能会提高胸腔内压力，降低静脉回流，减少心输出量，增加右心室（RV）后负荷，从而导致系统性静脉压力升高、静脉充血和肾灌注的降低。此外，液体潴留激活交感神经系统（SNS）和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS），和抑制心房钠尿肽（ANP）释放。肺保护性通气减轻肺损伤，并可能降低AKI的风险。但是，允许性低氧和高碳酸血症可能会并发肾脏低灌注。

3. ECMO相关因素

ECMO插管后，氧合功能的改善有助于恢复先前缺氧和低灌注的器官和组织的微循环，通常伴随着一定程度的缺血再灌注损伤和活性氧(Ros)的产生。VA-ECMO期间连续的血液流动减少了脉动，这可能会减少肾皮质的血流量，并正性调节RAAS系统引起的全身血管收缩。导致AKI发生的回路相关因素包括溶血、局部缺血引起的横纹肌溶解、出血、肾微血栓形成和插管相关并发症(例如，插管位置不当导致静脉阻塞、插管后胆固醇栓塞、主动脉夹层等)。溶血可能是由于血液流经血泵的剪切力、回路内负压以及与ECMO膜的非生物和非内皮化表面接触所致。这导致血浆游离血红蛋白升高、游离铁释放、氧化应激、肾脏过滤亚铁血红蛋白片段导致肾小管阻塞。血液暴露于人工管路表面诱导炎性细胞因子的释放、补体和白细胞活化，导致机体处于高凝状态。最后，尽管VA-ECMO改善了氧合和外周循环，但低射血分数减少了左室输出可导致左室过度扩张和肺水肿恶化。

4. 危险因素

据报道，ECMO期间AKI的危险因素是高龄、既往存在的合并症（例如，肝硬化等）、心脏手术后休克、ECMO启动较晚、左室射血分数(LVEF)降低、术中输血、高乳酸、高血浆游离血红蛋白、高胆红素、高中性粒细胞/淋巴细胞比值。红细胞分布宽度>14.1%是炎症和贫血的标志，也被发现与严重急性肾损伤的风险增加有关。在ECMO期间，高正性肌力药物的使用、ECMO泵速和ECMO持续时间与AKI的发展有关。较高的泵速与溶血、白细胞和血小板破坏以及补体激活有关。为预防高血红蛋白血症相关的AKI，泵转速/分钟(RPM)应限制在安全水平，以避免过高的负压。需要RRT治疗的AKI患者更有可能接受VA-ECMO治疗，同时存在更多的器官功能障碍，需要更多的输血治疗。

四. RRT 和 ECMO

1. 适应症

ECMO期间液体过负荷非常普遍，并与较高的死亡率和较长的ECMO持续时间相关。最近的一项调查表明液体过负荷管理(43%)或预防(16%)是ECMO期间启动RRT的主要触发因素，其次是AKI(35%)和电解质紊乱(4%)。

2. 应用时机

   从理论上讲，ECMO患者RRT的早期启动可能有助于更快地解决液体过负荷，并实现比利尿剂更好的单位体积钠去除。但是，在普通ICU患者中，最近的随机对照试验(RCT)不仅没有证明早期超标准启动策略的生存益处，而且还显示早期启动组的危害增加，包括90天后透析依赖的风险增加和其他不良事件增加。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)人工肾启动试验(Akiki)的分析也显示早期启动策略和标准启动策略的对患者预后结果相似。另一项使用倾向-分数匹配的研究比较了ECMO后CRRT的早期和晚期启动(从ECMO到CRRT启动的中位时间分别为1天Vs 15天)，发现存活率没有差异。鉴于血肌酐、AKI分期和尿量不能很好地指导RRT的启动时机，目前提出了需求-容量概念作为指导ECMO启动RRT治疗决策的方法。因此，如果液体超负荷的程度和AKI相关的代谢紊乱可能超过肾脏的补偿能力，并且药物措施(利尿治疗、碳酸氢钠)不太可能有效，则应考虑启动RRT治疗。第21届急性透析质量倡议（ADQI）会议专家委员会得出结论：没有证据表明在ECMO治疗的患者中优先使用RRT有益。因此，在接受ECMO治疗的患者中，启动RRT的决定应该基于危重患者常规的绝对和相对适应症。

3. 使用模式

RRT选项包括连续RRT（CRRT）、长时间间歇性肾脏替代治疗（PIRRT）、间歇性血液透析（IHD）和腹膜透析。每种方式都有优缺点(表2)。CRRT和腹膜透析适用于血流动力学不稳定的患者，但CRRT可以进行更精确的液体和电解质管理。CRRT、PIRRT和IHD可以通过集成到ECMO管路或单独提供治疗。在选择CRRT时，可以选择慢速连续超滤(SCUF)、连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)和连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)任一清除模式。

表2. ECMO 期间每种肾脏替代方式的优缺点

4. 连接技术

有三种方式为ECMO提供RRT：直接在ECMO管路中使用血液过滤器，将RRT设备连接到ECMO管路(集成系统)，或者单独使用RRT与ECMO并联(表3)。在缺乏循证数据的情况下，具体实践方式可基于专家意见、机器的可用性、当地医疗人员的专业知识和组织结构来决定。2013年对65个ECMO中心的调查显示，50.8%的中心使用独立的CRRT电路，而21.5%的中心使用串联血液过滤器。最近对法国和瑞士ECMO中心的调查结果还在等待中。

表 3. ECMO 中 RRT 技术的优缺点

4.1 直接在ECMO管路中接入血液过滤器

可以通过在ECMO管路中加入血液过滤器来提供RRT(图 1a)。血液过滤器被放置在泵的膜肺氧合器之后，以便氧合器能够捕获气体和凝块。ECMO泵驱动产生回路的正压将使血液流经血液过滤器。然后，血液从过滤器返回到泵之前的ECMO回路。血液滤过器中的血流量是ECMO总血流量与输送给患者的实际血流量之间的差值，可通过在ECMO回路的动脉回流管路上放置超声探头来测量。该技术主要用于慢速连续超滤(SCUF)模式下的超滤。如果需要应用CVVH或CVVHD模式可通过标准输液泵添加置换液(CVVH)或透析液(CVVHD)进行输送。通过将标准输液装置连接到血液过滤器的流出端口来调节超滤率。但是，移除液体的量不太准确，容易出现高达800毫升/天的误差。一种更精确的方法是使用天平或体积测量装置来称量超滤的实际容量，但这种方法需要耗费大量的人力。由于血液过滤器不是为高压系统设计的，输液泵的最大容积被限制在1l/h，对流和扩散清除效果不如使用传统膜的CRRT。血液滤器的血流速度可以通过旋塞或限流器来调节。然而，产生的湍流可能会导致溶血并引发血栓形成。最重要的是，这项技术没有压力监测系统，这可能导致溶血、滤器破裂或凝块形成的发现和检测延迟。

4.2 并行系统(独立RRT接入)

设置独立的RRT设备操作更加简单，因为它不需要对ECMO管路进行更改(图 1b)。可以通过血液净化的剂量和模式调整精确的进行液体平衡的控制。还可以添加和优化局部抗凝，以延长过滤器的使用寿命。然而，需要在全身抗凝的同时置入单独的血管通路，这就带来了与管路相关的机械和感染并发症的风险。这项技术还需要额外的体外血容量，这可能会干扰ECMO的运行。

4.3 集成系统(将RRT机并入ECMO回路中)

有几种方法可以将RRT设备集成到ECMO管路中，使用两个高流量鲁尔锁三通接头作为RRT接入（入口）端和返回（出口）端的连接器(图 1c–f )。体外反搏泵前压力为负压(范围：−20至−100 mmHg)，泵后压力为正压(范围：+150至+350 mmHg)，这可能会干扰RRT管路运行。如果使用离心泵，RRT接入管路应放置在泵后(氧合器之前或之后)，以避免空气滞留(图 1d, e)。RRT回流管路应连接在氧合器之前(泵前或泵后)，以避免空气栓塞、凝块形成和静脉混合。应特别注意来自不同制造商的ECMO管路和RRT设备固有的压力限制。RRT机器的默认泵前压力通常为负值。尽管当前的RRT机器可以承受更高的压力或允许调整高达+350至+500 mmHg的警报设置，泵后压力过高可能会触发RRT机器入口处的压力警报。为了克服RRT机器的警报限制，在RRT进入管上连接一条长长的监测延长线或降低血流速度可以帮助降低ECMO回路的压力。另一种选择是在管子外部的接头或限流器上使用夹子来调整入口或回流管路上的RRT回路压力，以避免极端压力。然而，这可能会导致血液流动紊乱，并引发溶血或血栓形成。在给氧合器后抽血并在泵前回血时，可能会出现RRT回路中的再循环(分流内分流)和RRT剂量不足。或者，可以通过紧接在氧合器之前和之后的鲁尔锁安全地连接进入和回流管道，以避免压力警报(Fig. 1f )。将RRT结合到ECMO电路中有几个好处。不需要额外的血管通路，避免了与插管相关的并发症发生。这种方法比使用直插式血液过滤器更有效，并提供更精确的超滤控制和任何选择的溶质清除。CRRT设备上加热器的使用是可选的。也不需要常规的额外抗凝治疗。然而，每一次连接和断开都需要ECMO专家/灌注师的支持，以应对可能对两种设备造成空气栓塞/血凝块形成的风险。

图1. 结合体外膜氧合（ECMO）和连续肾脏替代疗法（CRRT）回路的选择。a血液过滤器直接集成到ECMO管路中。置换液直接注入ECMO回路，或者，透析液可以在逆流位置供应。置换液/透析液速率和超滤速率可通过输液泵控制。b CRRT装置通过独立于ECMO回路的单独导管连接到患者。c CRRT装置的进入（入口）和返回（出口）管线在ECMO回路的离心血泵之前连接。d CRRT设备的入口和出口在血泵后连接。e CRRT装置的接入端在血泵（高压）之后连接，而CRRT返回端在离心血泵之前连接。f CRRT装置的接入端直接连接在膜式氧合器之后，而返回端直接连接在氧合器之前。

4.4 不同技术的比较

很少有研究比较不同技术之间的疗效。与直接接入血液滤过器技术相比，将RRT集成到ECMO管路中可以提供更精确的液体管理。最近的一项研究得出结论，与集成系统相比，独立的RRT并行系统与更短的过滤器寿命相关。然而，RRT的平均处方剂量为40ml/kg/h，高于目前推荐的剂量。此外，CVVH使用33%的置换液进行预过滤，这可能会导致相对较高的过滤分数。有关研究也报告说明，与RRT并行系统相比，集成系统的过滤器寿命更长且在清除溶质和超滤方面的效果相似。

5. RRT管理及预后

5.1 介质清除

尽管接受ECMO治疗的AKI患者细胞因子浓度升高，并可能与多器官功能障碍有关。对于接受ECMO的患者，没有足够的证据推荐AKI以外的血液净化治疗。因此，不推荐在ECMO治疗中仅以清除促炎或抗炎介质为目的而使用RRT和/或血液吸附。

5.2 抗凝作用

除非禁忌，否则全身输注普通肝素是接受RRT和ECMO治疗患者的标准抗凝方案。然而，明显凝血异常或大出血限制了全身肝素的使用，可能需要增加局部枸橼酸盐抗凝，以确保RRT有效运行。然而，可能会出现明显的柠檬酸盐稀释现象。如果 RRT 接入管路从后氧合器支路连接，而返回管路连接至预氧合器支路，部分柠檬酸盐将与预氧合器血液混合，这可能会减少氧合器中的血凝块形成。补充钙剂应该通过单独的中心静脉通道注入，以减少RRT系统血栓形成。

5.3 用药剂量

ECMO和RRT可以显著改变抗生素和镇静剂等药物的药代动力学，但对同时接受RRT和ECMO治疗的患者的药物治疗最佳方案我们知之甚少。一般来说，ECMO增加了药物的分布容积，减少了药物清除率。ECMO回路可能起到药物储存库的作用，将回路中隔离的药物重新输注到患者体内，导致药物蓄积效应延长，特别是大量分布的亲脂性药物(例如伏立康唑、丙泊酚、芬太尼、咪达唑仑)。相反，ECMO膜和管路也可能会吸附一些药物并降低药物血浆浓度。RRT的使用进一步增加了药物剂量不足和过量的风险。研究初步分析显示，标准剂量的美罗培南(1g Q8h)可以维持足够的谷浓度(>2mg/l)来治疗高度敏感的革兰氏阴性病原体，但可能不足以治疗有效谷浓度需求更高病原体。建议尽可能对同时接受ECMO和RRT的患者使用治疗性药物监测进行个体化用药方案，以获得更多的药代动力学数据。

5.4 短期结果

AKI和RRT已被证明与死亡率独立相关，但尚不确定它们是直接增加死亡风险，还是仅仅代表疾病本身的严重程度。在接受ECMO治疗期间，AKI和需要RRT治疗的重度AKI患者的住院率和90天死亡率分别为62.0%和68.4%。接受RRT治疗的ECMO患者住院死亡率是未接受RRT患者的三倍。与2015年前的数据相比，自2016年以来ECMO患者死亡率下降了20%以上，这可能是由于更好的患者选择、更优的时机选择和更成熟的临床应用技术所导致的。需要RRT的AKI与其他并发症有关，包括脓毒症、需要筋膜切开/截肢、呼吸衰竭、使用主动脉内气囊反搏(IABP)、大量输血以及ECMO脱机失败等。AKI发生后由于液体过负荷、肺水肿、炎性介质增加以及并发脓毒症风险增加，急性呼吸衰竭也会加重。死亡率增加的其他危险因素包括年龄大、少尿、AKI分期3期、RRT持续时间、高碳酸血症、高序贯器官衰竭评分(SOFA)、失血、输血需求、血流动力学不稳定、肝功能衰竭、低格拉斯哥昏迷评分和液体过负荷。

5.5 肾脏恢复和长期结果

ECMO幸存者的长期肾脏预后尚不确定。既往研究表明，出院停止继续RRT治疗的概率很高。然而，AKI三期幸存者中只有42%的人肾脏完全恢复。在一组接受VA-ECMO治疗的心脏手术后心源性休克患者中，除2名患者外，其余患者在6个月后均从AKIⅢ期康复。然而，需要注意的是，出院时肌酐可能会由于长时间住院后肌肉质量下降和营养不良而假性降低。因此，低血清肌酐水平可能会导致肾小球滤过率(GFR)结果偏差，从而误导临床医生，导致治疗时不适当的药物剂量和复查随访。已经证实，AKI幸存者长期死亡、终末期肾病、慢性肾病(CKD)和较差生活质量的风险增加。然而，只有少数研究探讨了ECMO合并AKI患者的长期结局。在儿童中，两项大型研究独立报告了一项随访20年的研究，没有原发性肾脏疾病的患者均未进展为终末期肾病。相反，对VA-ECMO成人队列的分析显示，一年后主要不良肾脏事件的发生率为85%，包括死亡、终末期肾病和肾小球滤过率降低。1年主要不良肾脏事件的危险因素包括基线时较低的GFR、ECMO插管时较高的AKI分期以及红细胞输注次数。此外，肾小球滤过率下降的中位数为20ml/min/1.73m2，半数AKI幸存者的肾小球滤过率下降超过30%。肾小球滤过率下降>30%与终末期肾病风险增加>5倍相关。因此，不应低估患有AKI的ECMO患者出现严重长期肾脏后果的风险。台湾国家资料库包括3200名接受ECMO治疗的成人患者，并有长达10年的随访资料，分析显示需要RRT的AKI患者的全因死亡率、终末期肾病和慢性肾脏病的发生率高于非透析的AKI患者。长期使用CRRT（>7天vs.≤6天）与终末期肾病、呼吸机依赖和再入院率的风险增加相关，但与出院后的生存率无关。

五. 结论

接受ECMO患者的AKI非常常见，并且与患者的短期和长期预后相关，特别是当需要RRT时。这些患者RRT发生的最常见指征是液体管理，当液体过负荷和代谢紊乱的预期需求超过肾脏代偿能力时，应启动RRT。在接受ECMO的患者中提供RRT的方式和技术取决于当地的实践和专业知识。从ECMO置管到RTT启动直到患者顺利出院，均需要多学科的团队参与(如重症医生、肾科医生、心脏科医生、心脏、胸科和血管外科医生、灌注师、护士、药剂师、营养师等)。未来需进一步研究应确定ECMO和RRT相结合的最佳方式，以及治疗期间最佳用药剂量和远期肾脏预后。

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