外泌体疗法是治疗皮肤问题的好方法，包括痤疮、烧伤、伤口等。继续阅读以了解有关这项技术的所有信息，它可以为您的皮肤创造奇迹。点击↓ ↓ ↓分享行业最新咨询
皮肤是人体最大的器官，构成了一道保护屏障，将我们与有害物质和伤害隔离开来。 除了对物理、化学和生物制剂的防御功能外，皮肤还有助于调节机体的温度、维持体内平衡、参与感官知觉机制以及再生过程。 皮肤经常因急性和慢性伤口（如大面积烧伤、外伤或糖尿病性溃疡）以及特应性皮炎 (AD)、衰老或氧化应激等其他情况而受损。 皮肤伤口患者会出现身心健康问题，这些伤口也会带来巨大的社会经济负担。 最近，间充质干细胞 (MSCs) 在皮肤修复和再生方面受到了广泛关注。 间充质干细胞积极参与伤口愈合过程，要么通过分化成负责基质合成的成纤维细胞，要么通过释放参与组织再生的各种分子，如抗瘢痕形成、抗凋亡和促-血管生成因子。 然而，尽管间充质干细胞在伤口修复和皮肤再生方面的应用取得了重大进展，但间充质干细胞治疗仍存在一些固有的局限性。 例如，递送方案和 MSC 种群存在相当大的异质性，这使得难以确定递送时间、产生的细胞数量和递送部位对 MSC 的影响。 目前有证据表明，MSC主要通过旁分泌信号在体内实现治疗效果，这不仅是因为它们具有增殖能力和在受损组织中分化成所需的细胞类型，也是因为它们的分泌蛋白组。 间充质干细胞分泌蛋白组有一个游离部分，由可溶性因子和代谢物组成，另一个被封装到细胞外囊泡 (EV) 中。 根据大小和生物发生机制，细胞外囊泡通常分为三种亚型：外泌体（50-100 nm）、微泡（100-1000 nm）和凋亡小体（500-5000 nm）。 外泌体是通过内吞作用产生的，来自称为多泡体 (MVB) 的较大细胞内囊泡，通过复杂的细胞内运输系统发挥作用。 外泌体的独特优势 外泌体是负责 MSCs 旁分泌作用的关键生物活性囊泡，通过影响受体细胞的存活、增殖、迁移和基因表达以及通过重编程靶向细胞行为来调节许多生理和病理过程。 多项研究表明，一些外泌体参与了皮肤的生理和病理过程。与MSC治疗相比，MSC外泌体具有以下优势： 首先，MSC外泌体与靶细胞直接融合，具有强烈的生物学效应。其次，MSC外泌体可以在-70°C下长期储存和运输，因为它们的有效成分受到膜的保护，不易被破坏。三是浓度、剂量、给药途径、给药时间易于控制。最后，没有细胞移植治疗引起的免疫排斥和肿瘤发生的风险。 此外，外泌体在临床使用准备过程中可以通过过滤进行灭菌。 关于外泌体给药途径，最常见的是静脉内和皮下注射，它们也可以通过生物相容性支架或水凝胶给药。 外泌体解决8大皮肤健康问题 图：外泌体在伤口愈合和皮肤再生、移植物抗宿主病(GVHD)、特应性皮炎 (AD)、牛皮癣、光老化、氧化应激、银屑病等中的应用
外泌体和伤口愈合 皮肤伤口愈合是一个复杂的动态过程，负责恢复受损组织的结构和功能。 它涉及高度协调的多个过程，包括止血、炎症、细胞迁移和增殖、血管生成和细胞外基质重塑，这些过程受到多种不同的生长因子、细胞因子、酶和由真皮成纤维细胞、表皮角质形成细胞和免疫细胞等多种细胞类型产生的结构基质蛋白。 在影响伤口修复的各种因素中，血管生成占据关键位置，其结果是向伤口部位输送营养物和氧气，促进成纤维细胞增殖、胶原蛋白合成和再上皮化。 在病理条件下，伤口愈合过程的中断和延长会导致慢性、不愈合的伤口，例如糖尿病伤口。 尽管主要并发症包括缺氧、血管生成受损、活性氧 (ROS) 损伤和神经病变，导致这些患者的长期医疗负担和生活质量受损。 间充质干细胞来源的外泌体可通过激活 Wnt/β-连环蛋白、磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B 通路 (PI3K/AKT) 或细胞外信号通路，促进血管生成、细胞迁移、增殖和再上皮化过程信号调节激酶 (ERK) 级联，导致生长因子表达上调。 需要说明的是，前面介绍的体内研究中外泌体的给药途径主要是外泌体溶液的静脉注射和皮下注射。然而，一些研究报告水凝胶开发是一种有效的给药途径。 外泌体和氧化应激、光老化和年轻化 一些研究分析了 MSC 衍生的外泌体是否可以通过防止氧化应激和光老化效应来增强皮肤再生。 氧化应激是紫外线 (UV) 照射和其他刺激引起皮肤损伤的主要原因，它可以通过促进活性氧的产生和降低抗氧化酶活性来破坏皮肤细胞的细胞脂质、蛋白质和 DNA。 这会导致晒伤、过早衰老和致癌作用。角质形成细胞通过核因子 E2 相关因子 2 (NRF2) 信号通路调节氧化应激、葡萄糖代谢和炎症介质，从而构成抵御环境损害的屏障，NRF2 是调节皮肤损伤或炎症后抗氧化酶表达的核心参与者。 通过对MSC 衍生的外泌体对表皮角质形成细胞的体外氧化损伤和体内紫外线照射小鼠模型的影响。 研究人员发现活性氧生成减少、DNA 损伤、异常钙信号和线粒体变化，还减轻了对炎症和氧化的细胞和组织学反应。 此外，NRF2 信号通路参与了这种抗氧化活性，因为它的敲低减弱了外泌体在体外和体内的抗氧化能力。 外泌体促进胶原蛋白和弹性蛋白的生成 在皮肤再生方面，细胞外基质（ECM），尤其是胶原蛋白和弹性蛋白在皮肤生长和弹性方面起着至关重要的作用。 胶原蛋白负责身体的机械保护、防止皮肤脱水、保持弹性、紧致组织和减少皮肤皱纹。 弹性蛋白是身体组织的主要结构蛋白，也是一种提供强度和天然弹性的纤维蛋白。 研究人员研究了MSC 衍生的外泌体通过调节胶原蛋白的产生和渗透使皮肤恢复活力的能力。 结果表明在体外刺激 HDF 迁移和胶原蛋白合成以及促进离体人体皮肤中胶原蛋白 I 和弹性蛋白的产生。 有趣的是，他们还发现 MMP-1 产量减少，MMP-1 作为胶原酶起作用并编码一种分泌酶，分解 I、II 和 III 型间质胶原。 另据报道，外泌体和 SHSs 的组合在小鼠模型中显示出显着的抗光老化作用，包括减少微皱纹、减轻组织病理学变化和促进细胞外基质成分的表达。 总而言之，这些研究证明了主要来源于MSC 的外泌体在防止氧化性皮肤损伤和促进再生方面的重要作用。这可能导致 MSC 衍生的外泌体在医疗和美容的开发和应用中的良好用途。 外泌体和毛发生长 脱发是一种常见的医学问题，对受影响的个体具有严重的负面影响。它与多种因素有关，包括营养缺乏、荷尔蒙变化和药物治疗。 斑秃和雄激素性脱发是当今皮肤科医生面临的具有挑战性的疾病，缺乏有效的治疗方法。 已经开发了多种皮肤病学化合物来对抗脱发。非那雄胺和米诺地尔是治疗脱发的主要药物。 然而，它们仅具有短期效果，停止治疗会导致快速脱发并具有已知的副作用。自体毛囊移植也有尝试，但供体毛囊数量有限，是一种侵入性手术，移植物成活率很大程度上取决于外科医生。因此，脱发是一个悬而未决的问题，需要有效的长期策略。 毛囊周期是一个复杂的过程，涉及快速生长、退化和静止的交替阶段。毛囊是包含上皮和间充质隔室的表皮附属物。真皮乳头 (DP) 位于毛囊底部，在毛囊周期中起着重要作用。 研究发现，使用外泌体体外处理真皮乳头细胞会导致 AKT 磷酸化以及抗凋亡蛋白 Bcl-2 的磷酸化，从而增加真皮乳头细胞的存活和迁移。 另一方面，通过用外泌体处理，VEGF 和 IGF-1 基因的表达和释放以剂量依赖性方式显着增加。这些因素促进头发生长，增加毛囊大小和头发厚度。这些外泌体的体内作用导致 Wnt3a 和 Wnt5a 信号增加，因此该治疗可用于激活人类毛囊干细胞，通过 Wnt/β-catenin 激活导致毛发生。 斑秃和雄激素性脱发是当今皮肤科医生面临的具有挑战性的疾病，缺乏有效的治疗方法。外泌体先进疗法是一种很有前途的治疗选择，并已显示出良好的效果。 外泌体和移植物抗宿主病 当供体细胞攻击宿主细胞时，就会发生移植物抗宿主病 (GVHD)。 移植物抗宿主病的发生有两种方式：急性移植物抗宿主病（aGVHD）出现较早，通常以皮疹形式存在；慢性移植物抗宿主病（cGVHD）出现较晚，可能累及更多组织器官。 cGVHD 是异基因造血干细胞移植后长期发病率和死亡率的主要原因。受经典 cGVHD 影响的上皮靶组织是胃肠道、肝脏、皮肤和肺。 事实上，肺部并发症目前被认为是 cGVHD 的诊断证据，其特点是经常缺乏对治疗的反应和不可逆性。 然而，其他系统如口腔、食管、肌肉骨骼、关节、筋膜、眼和淋巴造血系统也可能受到损害。提出的概念模型将 cGVHD 的病理生理学分为三个阶段：早期炎症（第 1 阶段）、后期慢性炎症、胸腺损伤和失调的 B 细胞和 T 细胞免疫（第 2 阶段），最后是组织修复与纤维化（第 3 阶段）。 由于其免疫调节特性，MSCs 是一种很有前途的预防 cGVHD 的疗法。MSCs 调节 Th17/Treg 平衡并促进运输耐受性。 MSC 外泌体介导 MSC 的旁分泌作用并促进组织修复和稳态恢复，使其成为无细胞疗法的潜在候选者。MSC 外泌体能够通过抑制自身反应性 T 细胞的激活和迁移来抑制炎症。免疫和非免疫细胞分泌的外泌体可以刺激和抑制免疫系统。外泌体对免疫的作用包括激活T细胞、T细胞极化为Treg细胞、免疫抑制、抗炎等。 体内和体外实验证明了 MSC 外泌体通过促进 Treg 细胞的扩增同时抑制促炎性 Th17 细胞来抑制 cGVHD 的能力。事实上MSCs 衍生的外泌体对细胞因子的产生具有显着的免疫抑制作用。 在一项临床研究中，一名患有耐药 IV 级 aGVHD 的患者接受了MSC外泌体治疗。最后一次应用后，外周血单核细胞 (PBMC) 产生的 IL-1β、TNF-α 和 IFN-γ 水平降低了 50% 以上。 在这种情况下，aGVHD 的临床结果在 MSC 外泌体治疗开始后不久显着改善。因此，MSC 衍生的外泌体可能为治疗难治性 GVHD 和其他可能与炎症相关的疾病提供一种新的安全工具。 除GVHD外，同种异体移植排斥反应是器官移植失败的主要原因。一项新研究分析了外泌体作为 RNA 转运载体在皮肤移植患者中诱导免疫耐受的作用。靶向树突状细胞（DC 外泌体）的 RNA 递送系统是基于 MSC 外泌体构建的。DC 外泌体能够在皮肤移植后 3、7 和 14 天诱导免疫耐受。此外，移植物的长期免疫耐受性在小鼠模型中得以维持。 外泌体和特应性皮炎 慢性不受控制的炎症反应与各种炎症性疾病相关，包括特应性皮炎等过敏性皮肤病。 由于其内在的免疫抑制特性，MSCs 是调节炎症的关键因素，因此也是治疗这些过敏性疾病的关键因素。此外，MSCs 在特应性皮炎中的临床价值已在临床试验（I/IIa 期）中得到证实。 具体而言，MSC 外泌体代表了 MSC 细胞疗法的绝佳替代品，因为 MSC 外泌体具有与亲本细胞相似的生物学功能，同时它们更稳定且免疫原性更低。MSC 外泌体的抗炎和免疫调节功能已被广泛描述。
图：特应性皮炎 具体而言，特应性皮炎是一种慢性皮肤病，具有严重的红斑病变和严重的全身炎症。 特应性皮炎与遗传、免疫和环境因素有关，其患病率在发达国家较高，尤其是近年来。 为了开发针对特应性皮炎的有效治疗，必须考虑不同的因素。一方面，Th2 细胞因子水平升高与增加对特应性皮炎易感性的异常免疫反应有关。另一方面，负责表皮屏障功能的基因的异常表达是特应性皮炎发展的关键因素。 特应性皮炎的发病机制包括皮肤屏障的变化、异常的免疫信号和角质形成细胞的终末分化缺陷，导致神经酰胺、聚丝蛋白和抗菌肽水平降低。 皮肤屏障的改变导致严重的皮肤炎症，使病原体、过敏原和有毒环境污染物进入。神经酰胺有助于角质形成细胞分化，从而促进表皮屏障功能。事实上，特应性皮炎患者的神经酰胺水平降低。 关于特应性皮炎中的表皮屏障，研究证明 MSC 衍生的外泌体能够改善表皮通透性的屏障功能，这与神经酰胺的显着增加和 AD 进展期间免疫反应的减少相吻合。 此外，MSC 外泌体刺激表皮神经酰胺的产生和颗粒层-角质层界面层状双层的形成，这有助于角质形成细胞的分化，并有助于形成足够的表皮通透性屏障。 最后，还发现 MSC 外泌体可激活与角质形成细胞分化相关的基因。 因此，MSC 外泌体为特应性皮炎的治疗提供了一种有前途的无细胞治疗选择，这要归功于它们在神经酰胺的从头合成、角质形成细胞分化、脂质代谢、细胞周期相关基因的激活以及它们的干预中的作用在免疫反应的调节中。 关于它们作为炎症介质的作用，MSC 衍生的外泌体显着降低了促炎细胞因子 [白细胞介素 (IL) -4、5、13、17]、肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、干扰素 gamma 的产生(IFN-γ) 和胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP) 在特应性皮炎小鼠模型中呈剂量依赖性。 由于 TSLP 也被认为是一种重要的瘙痒诱导剂，这一结果表明MSC 外泌体有助于减少瘙痒。此外，MSC 外泌体促进 M2 巨噬细胞的抗炎极化并减少 M1 巨噬细胞的促炎极化。 通过这种方式，MSC 外泌体降低了 Th2 细胞因子的表达，包括 IL-4、IL-13、IL-23 和 IL-31，它们是特应性皮炎的治疗靶点。 事实上，研究发现MSC 衍生的外泌体的静脉内 (IV) 和皮下 (SC) 给药，发现特应性皮炎症状在两种小鼠疾病模型中均以剂量依赖性方式显着降低。 外泌体和银屑病 银屑病是最常见的皮肤病之一，影响着全世界超过 1.25 亿人。它是一种以红色鳞状斑块为代表的慢性皮肤病，通常出现在肘部、膝盖、骶髂部、指甲和头皮上。 银屑病组织学特征表现为表皮增生、血管生成增加和免疫细胞浸润。 还有大量与这种疾病相关的合并症（包括克罗恩病、银屑病关节炎、动脉粥样硬化性血脂异常、高血压、糖尿病以及颈动脉内膜中层厚度增加）。它从根本上与免疫学和遗传因素有关。 银屑病治疗方法多种多样，往往旨在减少皮肤损伤；这是当前的研究领域。MSCs 对银屑病的治疗作用已在实验研究和临床病例中得到报道。在两个用 MSCs 治疗的寻常型银屑病临床病例中，他们都在 4 或 5 年内没有复发。 如上所述，MSC 外泌体对各种复发性炎症性疾病如特应性皮炎和 cGVHD 具有治疗作用。累积的证据表明，MSC 外泌体通过调节免疫细胞的激活和抑制各种炎症细胞因子的表达表现出强大的免疫调节作用。 事实上，研究表明，MSC 衍生的外泌体通过在体外抑制DC和 Th17 细胞以及 HaCaT的成熟和活化来调节免疫细胞，从而阻止银屑病的进展并降低银屑病的严重程度。 此外，用这些外泌体治疗有效地阻断了炎症细胞因子的诱导，并减少了体内小鼠疾病模型的组织病理学症状和免疫反应。 总之，源自 MSC 的外泌体具有免疫调节和再生特性，正因为如此，它们克服了使用 MSC 治疗炎症性皮肤病的固有局限性，作为一种新的潜在无细胞方法在该领域获得了广泛关注。 参考文献： 1.Casado-Díaz A., Quesada-Gómez J. M., Dorado G. (2020). Extracellular vesicles derived from mesenchymal stem cells (MSC) in regenerative medicine: applications in skin wound healing. Front. Bioeng. Biotechnol. 2.Chen H., Niu J. W., Ning H. M., Pan X., Li X. B., Li Y., et al. (2016). Treatment of psoriasis with mesenchymal stem cells. Am. J. Med. 129 e13–e14. 3.Cho B. S., Kim J. O., Ha D. H., Yi Y. W. (2018). Exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells alleviate atopic dermatitis. Stem Cell Res. Ther. 9 1–5. 往期回顾，点击链接，更多分享： 间充质干细胞外泌体的临床应用系列： MSCs-Exo系列一 | 间充质干细胞外泌体在免疫调节中的作用（点击链接） MSCs-Exo系列二 | 间充质干细胞外泌体在皮肤再生中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列三 | 间充质干细胞外泌体在神经损伤中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列四 | 间充质干细胞外泌体在肝损伤中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列五 | 间充质干细胞外泌体在肾损伤中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列六 | 间充质干细胞外泌体在脑卒中中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列七 | 间充质干细胞外泌体在糖尿病中的应用（点击链接） NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用系列： 免疫治疗系列一 | NK细胞在白血病治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列二 | NK细胞在肝癌治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列三 | NK细胞在肺癌治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列四 | NK细胞在结肠癌治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列五 | NK细胞在乳腺癌治疗中的应用（点击链接） 间充质干细胞在整形美容领域的应用系列： 整形美容系列一 | 间充质干细胞促进皮肤抗衰老（点击链接） 整形美容系列三 | 间充质干细胞促进组织再生（点击链接） 整形美容系列五 | 间充质干细胞治疗皮肤纤维化疾病（点击链接） 脐带间充质干细胞临床应用系列 外泌体在皮肤美学中的应用系列： 皮肤科系列一 | 外泌体在皮肤色斑、雀斑、老年斑和黄褐斑调节中的应用 干细胞及衍生物在皮肤抗衰中的应用系列： 皮肤抗衰系列一 | 诱导多能干细胞在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列二 | 间充质干细胞在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列四 | 条件培养基在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列五 | 细胞外囊泡在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列六 | 富血小板血浆（PRP）在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列七 | 细胞外基质在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） CIK细胞的临床疗效系列： CIK系列一 | CIK细胞对肺癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列二 | CIK细胞对结直肠癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列三 | CIK细胞对乳腺癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列四 | CIK细胞对胃癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列五 | CIK细胞对胰腺癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列六 | CIK细胞对肝癌患者的临床疗效（点击链接） 名人名病系列： 说明：本文案例均摘录于文献或媒体，仅用于科普相关知识，不作为医疗建议 |
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