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据世界卫生组织（WHO）报告，我国2019年新发结核患者83.3万，居世界第3位，病死大约15万人，其中耐多药结核和耐利福平结核病大约6.5万人，结核病治疗形势严峻。一线抗结核药物对耐多药结核无效，人们不断尝试新的治疗耐多药肺结核的药物，发现不少抗菌药物具有抗结核的作用，尤其是耐多药结核病。WHO也将一些抗菌药物纳入到耐多药结核病的治疗方案中，如利奈唑胺、莫西沙星、丁胺卡那霉素等。具有抗结核作用的抗菌药物有β-内酰胺类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、大环内脂类、恶唑烷酮类等。 1 氟喹诺酮类药物的抗结核作用 具有抗结核作用的氟喹诺酮类药物有莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，因种种原因加替沙星在临床上很少用了。 1.1 莫西沙星的抗结核作用 Dorman等探索了利福喷丁、异烟肼、吡嗪酰胺和莫西沙星17周的抗结核方案同标准的6个月一线抗结核方案的疗效进行了比较，发现含莫西沙星的4个月方案治疗肺结核的疗效不比标准的6个月方案差，证明了莫西沙星具有强效的抗结核作用。 Tweed等也探讨了贝达奎啉、莫西沙星、普瑞玛尼（Pretomanid）和吡嗪酰胺治疗药物敏感或耐药肺结核患者的疗效。这是一项多中心、开放标签、部分随机的2b期试验，将符合条件的患者分为HRZE组和贝达奎啉、Pretomanid和吡嗪酰胺组。对利福平耐药的肺结核患者每天加用400 mg的莫西沙星。观察治疗56 d的疗效。结果显示莫西沙星组在预设二级亚组分析中，液体培养基培养阴性累积百分比最高。研究表明这是一种很有前途的治疗药物敏感结核病的方案。这两种方案的杀菌活性表明它们有可能缩短治疗时间，而这种给药方案可以提高治疗的依从性。 鲁建华也进行了莫西沙星联合抗结核药治疗耐药性肺结核的临床研究，选取了耐多药肺结核病患者80例，分为观察组（莫西沙星联合抗结核药治疗）和对照组（单纯抗结核药治疗），每组40例。结果对照组有效率为77.5%，而观察组的有效率为95.0%（P < 0.05）；不良反应差异无统计学意义（P > 0.05）；同时，观察组痰结核分枝杆菌阴性率（97.5%）、病灶吸收率（77.5%）、空洞闭合率（87.5%）均好于对照组（均P < 0.05）。研究表明耐药性肺结核病患者应用莫西沙星联合抗结核药治疗后，可以提高治疗效果，缓解其临床症状，促进痰菌转阴、病灶吸收、空洞闭合，且具有较高的安全性。 1.2 左氧氟沙星的抗结核作用 治疗耐多药结核病是用左氧氟沙星还是莫西沙星，对此白素君进行了研究。选取耐多药肺结核病患者84例，分为观察组和对照组，每组42例。观察组给予左氧氟沙星联合卷曲霉素、对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺治疗；对照组为莫西沙星替代左氧氟沙星，其他药物不变。发现观察组的治疗总有效率、不良反应发生率、病灶总吸收率、24个月后痰菌转阴率，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。研究表明治疗耐多药结核用莫西沙星或左氧氟沙星疗效差异无统计学意义。 兰晓也研究了左氧氟沙星的抗结核效果，将80例耐多药肺结核患者，随机分为对照组和观察组，每组40例。对照组给予阿莫西林克拉维酸钾联合常规药物为主的联合用药方案，观察组给予阿莫西林克拉维酸钾联合左氧氟沙星为主的联合用药方案。结果显示观察组患者的痰菌转阴率、病灶吸收率、空洞闭合率均高于对照组，差异均有统计学意义；毒副作用差异无统计学意义。研究表明左氧氟沙星加入常规用药方案中治疗耐多药肺结核患者的临床效果较好。欧雄章也做了类似的探讨，得出了相似的结论。 2 恶唑烷酮类 具有抗结核作用的恶唑烷酮类药物有利奈唑胺和备选新药OTB-658。这类药物对革兰阳性球菌有明显的抗菌活性，有研究发现其在体外也有明显的抗结核作用。现在主要用于联合方案治疗耐多药结核。 2.1 利奈唑胺 Conradie等研究了利奈唑胺联合其他抗结核药物治疗耐多药结核病的疗效，这是一项开放标签的单组研究，使用贝达奎林、Pretomanid和利奈唑胺治疗广泛耐药结核病患者和对治疗无反应或二线方案因副作用而停用的耐多药结核病患者，对这些患者进行了26周的联合用药安全性和有效性评估。主要终点是疗效和安全性。共有109例患者纳入研究，进行了疗效和安全性终点评价。治疗结束后6个月98例（90%）获得良好效果，没有出现预期外的毒副作用。研究显示贝达奎林、Pretomanid和利奈唑胺的联合用药在治疗结束后6个月对高百分比的高耐药结核病患者产生了良好的结果，且毒副作用可控。 黄义超探讨了利奈唑胺联合方案治疗耐多药结核病患者的疗效。将耐多药结核病患者75例，随机分为对照组（37例）和研究组（38例）。对照组采用吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、左氧氟沙星及乙胺丁醇联合方案治疗，研究组在对照组基础上增加利奈唑胺治疗。疗程1年。治疗后，研究组痰菌转阴率为92.11%、病灶吸收率为94.74%，对照组分别为72.97%和78.38%，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。不良反应发生率两组差异无统计学意义。研究显示含利奈唑胺联合方案治疗耐多药结核病疗效显著。杨克西和王建东研究了口服利奈唑胺在治疗耐药结核中疗效及安全性，选取耐多药结核病/广泛耐药结核病患者45例，随机分为对照组（27例）、观察组（18例）。对照组给予多药联合化疗，而观察组在对照组多药联合化疗基础上加用利奈唑胺片口服，实验组加用利奈唑胺口服至少10个月，结果和黄义超的研究结果相似。 Lee等还研究了用利奈唑胺替代乙胺丁醇治疗痰液培养结核菌阳性、无利福平耐药肺结核患者，将患者分为三组，对照组给予乙胺丁醇伴异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗2个月。第二组用利奈唑胺（600 mg/d）替代乙胺丁醇治疗2周，第三组用利奈唑胺替代乙胺丁醇治疗4周。主要终点是8周的痰菌阴转率。结果发现三组8周的痰菌阴转率分别为76.9%、82.2%和75.8%。研究表明短期使用利奈唑胺治疗8周时未观察到较高的培养阴转率，提示利奈唑胺治疗肺结核时间不能短于8周。 2.2 具有抗结核作用的恶唑烷酮类备选新药 OTB-658是最新研发的具有抗结核活性的恶唑烷酮类候选药。Guo等评估了OTB-658的体外和体内的抗结核活性。体外实验表明，OTB-658对结核分枝杆菌具有较低的最低抑菌浓度。OTB-658的最低抑菌浓度和抑菌时间曲线与利奈唑胺相似。OTB-658进入巨噬细胞抑制结核分枝杆菌的生长。OTB-658治疗的结核菌突变频率较低（10-8），这将防止联合方案中出现耐药突变。在体内，在急性和慢性小鼠结核病模型的早期和稳定状态下，OTB-658降低了肺中的结核菌菌落形成单位计数，并轻微抑制了脾脏中的细菌生长。这些结果支持了OTB-658的抗结核活性的临床前评估。 3 阿莫西林联合克拉维酸钾治疗耐药性肺结核 阿莫西林联合克拉维酸钾治疗耐药性肺结核是常用的口服抗菌药物，有研究发现其具有抗结核作用。在WHO推荐的耐多药结核病治疗方案为C组药物。张雪琴探讨了阿莫西林联合克拉维酸钾治疗耐药性肺结核的疗效。选取耐药性肺结核患者60例，随机分成对照组和观察组，每组30例，对照组患者单纯给予阿莫西林联合盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺进行治疗，观察组患者则给予阿莫西林联合克拉维酸钾联合盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺进行治疗。治疗后2个月后，在痰菌转阴率、病灶完全吸收率、空洞闭合率等观察指标，观察组都显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。研究显示阿莫西林克拉维酸钾治疗耐药性肺结核可显著提高治疗效果。 4 大环内脂类抗菌药物的抗结核作用 目前大环内酯类抗菌药物具有抗结核作用的药物有克拉霉素、罗红霉素等。 4.1 克拉霉素 易恒仲探讨了含克拉霉素化疗方案在耐多药肺结核治疗中的疗效。他将72例耐多药肺结核病分为研究组和对照组，各36例。对照组采用标准化疗方案，即6LfxPAmTh（E）Z/18LfxPTh（E）Z进行治疗，研究组采用含克拉霉素联合6LfxPAmTh（E）C/18LfxPTh（E）C进行治疗。结果显示：研究组总有效率略高于对照组、研究组在第3、6、9、12、18、24个月时的痰菌转阴率均略高于对照组、病灶吸收总有效率高于对照组、第24个月时生存率高于对照组，但差异均无统计学意义。研究显示在耐多药肺结核患者中使用含克拉霉素化疗方案效果显著。 4.2 罗红霉素 吴健乾等研究了罗红霉素辅助治疗耐多药肺结核的疗效，将复治肺结核患者86例随机分为：治疗组（44例），化疗时添加罗红霉素；对照组（42例），化疗时不添加罗红霉素，均给予强化期3个月；巩固期18个月方案抗结核。完成疗程可评价疗效者83例，其中治疗组42例，对照组41例。治疗第1、3个月痰菌阴转率，在治疗组分别为35.71%和69.05%，对照组分别为14.63%和41.46%；治疗3个月时，治疗组和对照组显效率分别为35.71%和12.20%；治疗结束时治疗组和对照组显效率分别为64.29%和43.90%；两组均无严重不良反应。研究显示罗红霉素辅助治疗耐多药肺结核疗效显著。 5 碳青霉烯类的抗结核作用 WHO推荐的耐多药结核病方案中把亚胺培南-西司他丁作为C组药，证明碳青霉烯类具有抗结核作用。为此，Tiberi等对碳青霉烯类药物抗结核作用进行了研究。他们研究了美罗培南/克拉维酸治疗耐多药和泛耐药结核病的疗效、安全性和耐受性。患者被分为接触美罗培南/克拉维酸组（96例）和不接触美罗培南/克拉维酸组（168例），两组患者比例为1∶2。他们得出结论，与对照组相比，美罗培南/克拉维酸酯治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病是有效的和安全的。 6 氨基糖苷类的抗结核作用 6.1 阿米卡星 阿米卡星是氨基糖苷类抗结核作用最好的药物。高燕等探讨了阿米卡星抗结核的疗效，耐多药肺结核患者150例，分为对照组与观察组，每组75例。对照组患者标准化疗方案治疗：强化期6个月，药物组成为丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、对氨基水杨酸、卷曲霉素；巩固期18个月，药物为对氨基水杨酸、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺。在对照组基础上，观察组患者将左氧氟沙星和卷曲霉素替换为阿米卡星和莫西沙星进行治疗。治疗3、6个月，两组痰菌转阴率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗12、18、24个月，观察组痰菌转阴率高于对照组（P < 0.05）。结果显示阿米卡星和莫西沙星联合化疗方案治疗耐多药肺结核患者，可提高患者痰菌转阴率、病灶吸收率和空洞改善率。 康立文和常东岳还探讨了超长疗程阿米卡星治疗耐多药肺结核患者的临床疗效，将耐多药肺结核患者（52例）作为A组，采用阿米卡星6个月的短程治疗；选择同期本院收治的耐多药肺结核患者（52例）作为B组，采用阿米卡星12个月的超长疗程治疗；同时，两组患者均配合基础治疗方案进行治疗，主要给予患者左氧氟沙星、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸异烟肼、利福喷丁、阿莫西林克拉维酸钾等药物进行常规治疗。6个月后，A组痰结核菌转阴率为76.92%，B组则为为96.15%，差异有统计学意义（P < 0.05）。作者认为选择超长疗程阿米卡星进行治疗可以有效的提升患者的痰结核菌转阴率。 兰翔还研究了支气管镜联合阿米卡星治疗耐多药结核病的作用，选取耐多药肺结核患者120例进行研究，用随机数字表法分组，其中60例接受化疗治疗（对照组），另60例接受化疗联合支气管镜介入下注入阿米卡星治疗（研究组），观察比较治疗疗效。结果显示研究组治疗1个月、3个月、6个月时痰菌阴转率分别为15.00%、53.33%、85.00%，分别高于对照组的3.33%、16.67%、36.67%，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。研究表明支气管镜联合阿米卡星治疗耐多药肺结核，能够促进病灶吸收、提高痰菌阴转率。 6.2 链霉素 链霉素用于抗结核耐药率高，世界卫生组织有限推荐治疗耐多药结核。近年来Cohen等研究了链霉素的耐药状况。他们从南非鉴定了29株M.结核分枝杆菌，它们分别具有gidB和rrs 1 400的低水平链霉素耐药和高水平丁胺卡霉素耐药。他们从全球结核分枝杆菌基因组数据集中观察到95例相应的耐药基因型（gidB-rrs 1 400），包括81/257（31.5%）广泛耐药（XDR）菌株的鉴定，这些耐药基因型在多个国家中呈低水平链霉素和高水平阿米卡星耐药的重复演变。他们认为对于携带rrs 1 400的高水平阿米卡星耐药性的结核分枝杆菌分离株的患者，并且对他们来说没有新的药物可用，即使面对gidB的低水平耐药性，链霉素治疗可能仍然是有用的。 7 结语 尽管多种抗菌药物具有治疗耐多药结核病的作用，但都必需与其他敏感抗结核药物联合才能发挥其治疗耐多药结核病的作用，为此还必需进行更多的临床研究去发现更好的治疗耐多药结核病药物。 |
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