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前言： 糖尿病是世界上最常见的慢性代谢性疾病之一，它与遗传、饮食及运动等密切相关。 近年来，流行病学与实验室研究发现，反式脂肪酸的摄入可以增加糖尿病的发病风险，但是由于研究设计和方法的不一致性，目前还不能得出确切结论。 本篇综述着重讨论反式脂肪酸与糖尿病的关系，以便为人们的饮食策略和未来的研究提供参考信息。 糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，其慢性、进行性的发病特征，可导致多器官并发症，尤以眼、肾、心血管及神经等慢性损害为甚，为家庭和社会造成极大的经济负担。 据估计，2014 年，全球大约有 4.22 亿人患糖尿病，直接年成本超过 8 270 亿美元，已成为严重的公共卫生问题。 我国在一项为期 7 年的前瞻性研究中发现，糖尿病患病率农村地区为 4.1 %，城市为 8.1 %，且患病率呈年轻化趋势。糖尿病的危险因素包括遗传、环境、营养等因素。 反式脂肪酸（trans-fatty acids，TFA）作为一种食品添加剂，可用于延长食品保质期，具有改善食品风味和保持稳定性等特性，常被用于食品加工行业。 研究证实，血清 TFA 水平与美国成人中的食物安全性成负相关。近年来，TFA 与糖尿病之间的关系逐渐引起研究者的关注，但局限于研究设计和方法的不一致性，并未有统一确切的结论。 因而本文通过研学国内外相关文献，对 TFA 与糖尿病之间的关系进行下列综述。 1 TFA 与糖尿病的流行病学研究进展Christiansen 等在一项随机交叉研究中证实，膳食中的 TFA 可引起肥胖患者餐后胰岛素血症的发生。 类似研究表明，高 TFA 消耗导致肥胖患者空腹胰岛素水平提高了 20 %～24 %、低密度脂蛋白水平提高了 12 %～14 %、稳态模型评估胰岛素抵抗指数增加了 25 %～28 %。然而，这 2 项研究历时短（5～6 周）、样本量小（相应地，n = 16 和 n = 15）、TFA摄入量（分别为 20 % 和 4.2 %）远高于美国官方报道的平均饮食水平。 在正常血糖和健康体重个体中进行的 2 项交叉对照研究发现，在与上述研究相似的样本量和持续时间下，TFA 消耗均未显示对胰岛素敏感性的影响。 Bendsen 等将 52 名超重的绝经妇女，随机分配到氢化大豆油组（15 g/dTFA）和对照油组（主要是油酸和棕榈酸），发现TFA 对胰岛素敏感性没有影响。 一项 14 年的前瞻性研究显示，TFA 的能量增加 2 %，RR 为 1.39（1.15～1.67；P = 0.000 6）；用多不饱和脂肪等量替代 2 %TFA 的能量时，可使Ⅱ型糖尿病的风险降低 40 %。 上述实验说明 TFA 是糖尿病的危险因素。 亚洲的 2 项横断面研究发现：日本自由生活的年轻女性中，TFA 摄入量与糖化血红蛋白水平成正相关；然而，爱荷华州妇女健康研究（11 年）和卫生专业人员随访研究（12 年）并未发现 TFA 与糖尿病的关联。 在中国，针对北京和上海地区的中老年人膳食摄入研究（n = 3 710）不能确定 TFA 是糖尿病的危险因素。 以前关于 TFA 与糖尿病的流行病学研究，主要是基于自我报告的饮食摄入。 而美国综合考察了两个营养调查周期的数据发现，成年人的总 TFAs的血浆浓度，尤其是反油酸，与糖尿病和葡萄糖代谢生物标志物有着显著的关联。 流行病学研究初步证实了 TFA 与糖尿病之间的关联，但没有提供足够的数据以区分Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病 与TFA 的关系。 2 TFA 与糖尿病的实验性研究进展体外细胞实验多以脂肪细胞或胰岛细胞为研究对象，探究了不同程度的 TFA 暴露对葡萄糖摄取、胰岛素分泌及敏感性的影响。 相对于顺式脂肪酸，TFA 孵育 2 h 的大鼠脂肪细胞显著降低了葡萄糖转化为细胞内脂质及二氧化碳的量。
文献报道，0～3 %TFA 可显著增加大鼠的胰岛素分泌水平。 研究显示，TFA 使脂肪细胞抵抗素 mRNA 表达上调，而过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 和脂蛋白脂肪酶下调。在使用定量胰岛素敏感性检查指数评估 TFA 消耗对雄性 AKR/J 小鼠影响的研究中，喂养 20 %TFA 饲 料 4 周和 8 周后，小鼠的胰岛素水平明显升高，而胰岛素敏感性检测指数明显降低，炎症细胞因子白细胞介素 – 1β（interleukini-1β，IL-1β）表达升高。 然而，一项以 Wistar 大鼠为研究对象的研究却发现，等能量饮食的 4.5 %TFA（来源于人造黄油）与对照组（无 TFA）相比，并没有导致空腹血糖、胰岛素水平或胰岛素敏感性指数的差异[24]；但 TFA 组的总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平明显低于对照组。 高密度脂蛋白胆固醇水平的降低可能表明TFA 摄入对脂质谱存在有害影响。 一项为期 6 年、以雄性非洲绿猴为研究对象的实验研究表明；在控制膳食总热量摄入的前提下，TFA 的长期摄入较顺式脂肪酸更能引起明显的体重增加，尤其表现在腹部白色脂肪的堆积上；同时，该实验证实，TFA 的长期摄入可导致腹型肥胖及胰岛素抵抗。 Gulati 等证明，TFA 过多摄入导致亚洲和印度人腹部脂肪沉积、异位脂肪沉淀（肝脏，胰腺）、早发性胰岛素抵抗、代谢障碍状态和糖尿病。 3 TFA 与糖尿病的机制研究肥胖是糖尿病的重要危险因素，肥胖导致的机体慢性炎症状态与胰岛素抵抗密切相关[27]。 实验研究表明，高 TFA 饮食（氢化大豆油）诱发 Wistar 大鼠胰岛素抵抗，改变脂肪分布并造成脂肪肝，同时检测到脑脊液及血液中炎症参数升高。 人群横断面研究报道也证实 TFA 增加了外周血循环中炎症相关标志物的含量，如可溶性肿瘤坏死因子受体 – 1 和 2 （soluble tumor necrosis factor receptor 1 and 2，sTNFR1and 2）、可溶性细胞间黏附分子 – 1（soluble intercellularadhesion molecule-1，sICAM1）、人可溶性血管细胞粘附因子 1（human soluble vascular cell adhesion factor1，sVCAM1）、C – 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和白细胞介素 – 6（interleukinin-6，IL-6）等。
此外，一项以成年雄性 C56BL/6 小鼠为研究对象、为期 20 周的动物实验表明，TFA 可能是通过抑制胰岛素受体底物 1（insulin receptor substrate 1，IRS1）依赖通路导致小鼠体重增加、葡萄糖耐量受损、肝脂肪变性。 肥胖状态下，脂肪组织过度膨胀导致“脂溢出”，局部炎症加速了甘油三酯的转换，提高了血浆游离脂肪酸水平。高游离脂肪酸血症导致细胞功能紊乱（脂毒性）甚至导致程序性细胞死亡， 并通过胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞损伤将肥胖与糖尿病联系起来。肝脏在葡萄糖稳态控制中起着核心作用，控制着胰岛素的分泌和清除。大量游离脂肪酸通过外周血循环聚集在肝脏形成肝脂肪变性，促使了 TFA 诱发的胰岛素抵抗。 4 小 结：综上所述，膳食中 TFA 含量的增加，是胰岛素抵抗、糖尿病及肝脂肪变性的危险因素。 TFA 引起的肥胖和炎症可能是诱发糖尿病的中间环节。 因而，应加强食品中 TFA 含量监管，在健康教育、食品标签、政策和立法等方面采取必要措施，以减少工业 TFA 摄入。 作者： 淑娥， 山东大学公共卫生学院 孔正桥，山东省疾病预防控制中心 姜迎，山东省疾病预防控制中心 江红梅，山东大学校医院 中国公共卫生 2019 年 7 月第 35 卷第 7 期 |
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