维生素e抗癌效果综述

张习如

19 人赞同了该文章

总结：维生素E是包含八种天然同分异构体的脂溶性维生素，即alpha，beta，delta，gamma生育酚和alpha，beta，delta，gamma 生育三烯酚。之前，科学家已经进行了许多研究来阐明它在癌症中的作用。然而，直到最近十年，人们主要关注的是α-生育酚及其抗癌作用,而，使用α-生育酚(也就是市面上常见的普通维生素e）进行的主要抗癌临床试验并没有发现明显的效果。

此后，焦点转向δ和γ-生育三烯酚。与α-生育酚不同，γ和δ-生育三酚烯酚具有可以清除反应性活性氧中的氮成分的抗氧化效果，还具有抗血管生成作用，抑制HMGCoA还原酶和NF-2通路抑制等。这些特点使生育三烯酚的抗癌作用与其他维生素E同分异构型相比，是独一无二的。对非α生育酚的维生素e的异构体们，也就是广谱维生素e的临床研究结果，对维生素E的抗癌作用显示了非常鼓舞人心的数据。

入在去年进行的一项delta 生育三酚烯合并贝伐治疗晚期铂耐药卵巢癌的临床实验中，合并delta 生育三酚烯取得了很好的效果，参考【3】：

如几项体外和体内研究所证实，三角洲生育三烯酚具有抗肿瘤活性。该作用依赖于不同途径的抑制。它还具有抗血管生成活性，可以预期与贝伐单抗具有加成作用。本研究是贝伐单抗联合生育三烯酚治疗难治性卵巢癌的II期临床试验。该研究还包括分析治疗期间循环的肿瘤特异性HOXA9甲基化DNA（HOXA9甲基-ctDNA）。该研究包括23名患者。疾病稳定率达70％，毒性极低。 PFS的中位数为6.9个月，OS的中位数为10.9个月，与目前的文献相比是相当高的。贝伐单抗和生育三烯酚的组合在化疗难治性卵巢癌中有效。

总之，广谱维生素e的抗癌效果基本独立于其抗氧化效果，而且摄入不需要太多剂量的广谱ve就能有抗癌活性，注意市面上卖的普通ve几乎没有广谱ve成分。在对癌症患者的治疗中，温和的抗氧化剂很可能是必须的辅助，而NAC这样的强力抗氧化则需要小心使用或者在彻底的强抗氧化方案中应用，NAC加ve促进小鼠肺癌转移的实验中，恐怕nac和过高的剂量才是罪魁祸首，总体来看，广谱ve的独立抗癌效果是被多个研究和临床证实了的。

相关文章：

张习如：翻译：一位晚期小细胞肺癌患者用芬苯达唑战胜肿瘤的故事（一）196 赞同 · 115 评论文章

张习如：打虫药抗癌的机理探讨以及关于抗癌圈 用甲苯咪唑抗癌的一些故事（一）135 赞同 · 50 评论文章

维生素E的结构和来源

维生素E是一种脂溶性维生素，于1922年在绿叶蔬菜中被发现。维生素E由8种天然异构体组成，即α，β，γ，δ生育酚和α，β，γ，δ生育三烯酚【1】

维生素E的主要膳食来源是坚果和食用植物油。α和γ生育酚分别占消耗的维生素E的60-70％和20-25％。这些主要存在于玉米，大豆和花生油中。生育三烯酚的来源是棕榈油，大麦和谷物。直到最近，关于抗氧化剂e在抗癌方面的使用的主要焦点是α-生育酚作为维生素E代表的作用其他同种异构体的生育酚和生育三烯酚没有被重视。【2】

生育酚和生育三烯酚的吸收和代谢是在吸收后与膳食脂肪一起到达脂肪等外围组织组织，并通过皮肤，肌肉，骨髓达到淋巴管。α-生育酚受肝脏中的蛋白质（α-TTP）保护因此代谢最少。除α-以外的维生素E的同种型生育酚通过CYP450介导的ω-羟基化或侧链氧化而分解代谢，得到最终代谢产物3'-羧基色满醇或2'-羧乙基-6-羟基苯并二氢吡喃（CEHC）。维生素E还有一部分通过硫酸化代谢。由于α-TTP对α-生育酚的高亲和力和其他同种型的ω-羟基化，α生育酚具有最高的生物利用度。【4】

而生育三烯酚在很大程度上被降解，因此具有非常低的生物利用度。尽管如此，最近研究表明，生育三烯酚的这种低血浆浓度足以发挥其作用治疗效果。【5】

维生素E可能具有抗癌作用

已经在各种流行病学中研究了癌症风险与维生素E之间的关系。维生素E的抗癌作用主要归因于其抗氧化，抗炎症，抗增殖，抗血管生成，免疫调节机制。【6】

1.抗氧化作用

氧化应激已经隐含在各种癌症的发病机制中，尤其是皮肤癌症和胃肠道癌症。维生素E的所有异构体都会清除活性氧，因为在他们的色原烷醇环中存在酚氢。（1）在人体中以及在实验动物体内，会发生自由基链反应，引起脂质过氧化反应和氧化应激。维生素E在打破自由基链反应，防止脂质过氧化和保护生物膜中起着重要作用。（8,9）

Nrf2是一种转录因子，可以调节抗氧化酶的诱导。维生素E的广谱种型，特别是γ-生育酚，以及在某种程度上α-生育酚可以调节Nrf2表达（10,11）在生育酚异构体中，γ-生育酚和δ-生育酚在调节Nrf2上更有效。（10）

2.抗炎作用

所有维生素E的同种异构体都通过多种机制发挥抗炎作用。特别是γ-生育酚，δ-生育酚和生育三烯酚抑制环氧合酶-2（COX-2）介导的前列腺素E2（PGE2）的产生，以及5-脂氧合酶（LOX）介导的白三烯产生 - LTB4，LTC4，LTD4。（15）也抑制COX-2和LOX通路。已知5-LOX途径和5-LOX途径参与结肠癌发病机制。因此，广谱维生素E对这些途径的抑制有助于抑制结肠炎症和结肠癌。（17）

进一步研究还发现，生育三烯酚可阻断NF-κB（核因子-κB）和JAK-STAT3（Janus激酶 -信号转导和转录激活）信号通路介导的表达各种促炎细胞因子如IL-1，IL-6和TNF。（18）γ-生育三烯酚是最有效的维生素E同种型在这方面。Shibata等人表明，缺氧诱导因子-1（HIF-1） -调节的炎症途径也被生育三烯酚抑制。（19）过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR-α，γ和δ）是配体介导的调节转录因子

通过抑制COX-2的炎症途径。PPAR还与PI3k-等多种途径相关联Akt和NF-κB信号传导。在体外和体内研究中，δ-生育酚显示出激活PPARγ在各种细胞系中，抑制炎症以及抑制细胞周期进展和诱导细胞凋亡。（10,20）

3.抗增殖作用

维生素E通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞发挥抗增殖作用。细胞凋亡通过由死亡受体信号传导或内源性介导的外在途径发生由线粒体破坏介导的途径和细胞色素c释放到胞质溶胶中。都途径最终导致执行caspase的激活，特别是caspase-3，其次是聚-ADP-核糖聚合酶（PARP）的切割。在生育酚中，δ-生育酚和γ-生育酚在诱导细胞凋亡方面比α-生育酚更有效。（17）这些化合物起作用主要通过caspase-9和-3激活。（17）值得注意的是，Jian等（21）发现了一种不依赖caspase的酶机制; 该途径被γ-生育酚抑制。（21）

生育三烯酚通过涉及死亡受体，调节Bax / Bcl-2比率或激活p53导致胱天蛋白酶9活化诱导细胞凋亡。（22,23）核因子-κB（NF-κB）是主要的转录因子，参与癌症发病机制。该途径的下游是Bcl-2和Bcl-xl，会产生增殖蛋白如细胞周期蛋白D1和各种血管生成蛋白。细胞周期蛋白激活导致细胞周期从G1期进展到S期。生育三烯酚抑制NF-κB信号通路导致诱导细胞凋亡和G1细胞周期停滞。（25-28）磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3k）/ PI3K-依赖性激酶-1（PDK-1）/ Akt信号通路显示与癌细胞生长生存有关。发现γ-生育三烯酚在该通路上游阻断PI3k / PDK-1 / Akt通路和抑制促有丝分裂信号传导，并控制表皮生长因子受体（EGF受体）ErbB3的表达。（29）显示，在人乳腺癌细胞系中，δ-生育三烯酚和α-生育酚琥珀酸酯通过激活细胞凋亡诱导产生细胞凋亡转化生长因子-β（TGF-β）和Fas凋亡途径导致细胞凋亡。（30）

4.抗血管生成作用

血管生成是肿瘤生长和肿瘤转移的关键步骤。它涉及内皮细胞的增殖和迁移。维生素E的同分异构体抑制血管生成，特别是生育三烯酚的抗血管生成效应已经在体外和体内研究中显示出来。在生育三烯酚中，δ生育三烯酚是最有效的血管生成抑制剂。其他生育酚没有这种特性。（2）生育三烯酚，通过调控主动脉内皮细胞（BAEC）和人脐静脉内皮细胞中的invitro细胞（HUVEC）抑制增殖，迁移和管形成。生育三烯酚通过下调血管内皮生长因子（VEGF），成纤维细胞的抗血管生成特性生长因子（FGF），表皮生长因子（EGF）。（14）此外，还发现了生育三烯酚下调VEGF受体表达。缺氧诱导因子（HIF-1）是一种转录因子，其激活VEGF表达并导致响应缺氧的血管生成。在一项研究中通过对结肠直肠腺癌细胞的研究，发现生育三烯酚处理可以抑制HIF-1因而抑制血管生成因子的分泌。（19）IL-6和IL-8是促血管生成因子通过上调VEGF水平起作用。在用生育三烯酚处理的HUVEC细胞中，IL-6的水平下降（32）生育三烯酚抑制PI3k / AkT信号通路的磷酸化，发现IL-8被降低，还通过基质金属蛋白酶（MMP-9）基因抑制导致肿瘤凋亡。（33）

5.抗血小板作用

α-生育酚和γ-生育酚抑制血小板聚集，所以有抗凝血管。γ-生育酚比α-生育酚更有效抗凝。（34）研究表明，维生素E尤其是α-生育酚可以增强阿司匹林的抗血小板作用。（35）Chang等人证明α-生育酚抑制血小板通过下调人红白血病细胞中Gp-IIb的表达进行聚集。（36）而血小板对促进癌症进展转移有重要作用。血小板通过在它们周围形成血小板凝块保护血流中的循环肿瘤细胞（CTC）。CTC反过来激活血小板以释放各种促血管生成血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等因素。血小板还保护CTC免受自然杀伤细胞识别，增强其在血液中的存活能力。进一步，从活化的血小板释放的转化生长因子TGF-β和PDGF诱导上皮细胞间充质转换（EMT）有助于癌细胞的侵袭。（37,38）同时，癌症病人通常是高凝体质，容易形成潜在致命的血栓，因此适度抗凝对癌症病人是很重要的。

所以维生素E的各种同分异构体的抗凝效果会降低CTC的促血管生成作用，增强免疫细胞识别CTC的能力，从而控制癌症的转移和复发。

6. HMG CoA还原酶的抑制。

能够抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG CoA还原酶）胆固醇代谢通路是生育三烯酚独有的特性。在某些肿瘤细胞中，发现了这种酶失调，该途径的代谢产物导致恶性癌细胞增殖。

生育三烯酚，尤其是γ-生育三烯酚，降低HMG-CoA还原酶的活性，从而发挥抗肿瘤效应。（28,39）有趣的是，α-生育酚被发现会削弱生育三烯酚的这种活性。当与其他生育酚组合使用时。（40）生育三烯酚和其他HMG CoA还原酶抑制剂，如他汀类药物具有协同作用。（41）

维生素E和癌症 - 争议。

我们总结了过去三十年中维生素E和癌症研究的研究趋势。从20世纪80年代的研究表明，维生素E摄入与癌症风险呈负相关以来。维生素e，主要是其中的生育酚当时被认为是有效的抗氧化剂，α-生育酚是主要的形式。所以当时人们把维生素e降低癌症风险这一发现归因于α-生育酚。分析了人类病例对照和贯序研究。然而这时人民发现，生育酚与癌症之间的关系显示出不一致的结果。（17）例如，对爱荷华州妇女的健康研究表明，大量摄入维生素E可降低患结直肠癌的风险，特别是在65岁以下的年龄。（43）发现乳腺癌风险与摄入量维生素E，A和C无关.（44）ATBC试验分析了α-生育酚和β-胡萝卜素对肺部发病率的影响，男性吸烟者患癌症和其他癌症。在这项一级预防试验中，没有任何发现α-生育酚与肺癌之间存在统计学上显着的负相关。然而（46,47）Stolzenberg等人能够显示证据支持更高的α-生育酚浓度可能对预防胰腺癌起保护作用。（48）18年 - 对ATBC试验的随访没有发现α-生育酚和β-胡萝卜素对癌症发病率的任何后期影响。然而对在α-生育酚组中导致与前列腺癌相关的死亡率降低。（49）

另一项开创性的介入性研究是在2004年推出的SELECT试验2001年至2004年期间，美国，加拿大和波多黎各有427个州。这是一个随机的双盲安慰剂对照试验，研究硒和α-生育酚对硒的影响发生癌症的风险。（50）该试验未发现α-生育酚的保护作用。Kristal等人进行了一项调查（前列腺癌预防试验）评估前列腺癌的营养风险因素并得出结论，饮食补充维生素E并不能预防前列腺癌。（52）

关于维生素E和癌症风险的干预研究结果也不一致相互矛盾的。（53,54）这些研究中相互矛盾的结果为研究者认真考虑阿尔法生育酚和其它作为同分异构体的各种生育三烯酚之间抗癌差异的问题铺平了道路。

研究发现，富含γ-生育酚，γ-生育三烯酚的生育酚混合物（γ-TmT）的混合物，显示出抑制肺癌，结肠，乳腺和前列腺细胞系生长的能力。γ-TmT含有568mgγ-生育酚，243δ-生育酚，130mgα-生育酚和每克15mgβ-生育酚。（54）Lu等（55）使用化学诱导的A / J小鼠肺肿瘤并显示用0.3％γ-TmT治疗导致肿瘤显着减少，肿瘤体积和肿瘤负荷（分别为30％，50％和55％; p <0.05）。进一步，γ-TmT治疗增强细胞凋亡指数（从0.09％降至0.25％），降低8-水平羟基脱氧鸟嘌呤（氧化性DNA损伤标记物）和γ-H2AX（双链标记物）休息诱导DNA修复）。这些研究结果表明γ-TmT可以促凋亡，抗氧化，抗血管生成和抗炎症活动。这些研究者还研究了生育酚的各种同分异构体对H1299人肺癌细胞的生长。他们观察到了δ-生育酚和γ-生育酚抑制细胞生长，而α-生育酚没有，δ-生育酚是最有效的癌症抑制剂。转基因大鼠前列腺腺癌（TRAP）的研究表明γ-生育酚激活caspase-3和-7并显着抑制caspase-3的进展，后者可以导致前列腺上皮内瘤变（PIN）最终导致腺癌。（56）这种γ和δ生育酚的抗癌潜力可能是由于它们能够清除活性氮物种，这是γ和δ-生育酚特有的一种特性。（53,54）此外，参与癌细胞生长的Akt信号被γ-生育酚和δ-生育酚，然而高剂量的α-生育酚补充剂可能与δ和γ-生育酚竞争结合相关蛋白质并降低δ和γ-生育酚抗癌作用。（53,57）这可以解释SELECT研究令人失望的结果。生育三烯酚尚未在抗癌研究中得到充分研究，但有体外和体外研究在这方面的体内研究。（14,58,59）Nesaretnam等人证明了良性乳房肿块含有较高的生育三烯酚（α，γ和δ-生育三烯酚）比恶性乳房肿块，并提出生育三烯酚可能有清除自由基的作用。（60,61）

迄今为止研究生育三烯酚的抗癌作用的临床已经开展。双盲安慰剂对照试验评估了240名早期乳腺癌患者中生育三烯酚联合他莫昔芬的有效性，癌症死亡率降低60％（p = 0.27）。这项研究的主要局限在于这是关于使用生育三烯酚的第一个实验研究，其样本量小且缺乏对照（62）值得注意的是，研究中使用的富含生育三烯酚的部分含有过高的α-生育酚这可能会影响结果。Springett等人进行了一项临床试验，其中对于患有胰腺导管瘤形成的患者，给予生育三烯酚递增剂量2周在手术前，该研究表明通过测量接受剂量为400-1600mg的患者的caspase-3水平，测量到了显著的细胞凋亡变化。作者断言δ-生育三烯酚是一种耐受性良好的化合物，无毒副作用，每日剂量高达1600mg也没有毒性。这剂量下导致的血浆浓度已经显示出抗癌的生物活性。（63）

结论

很明显，对γ-和δ-生育酚和生育三烯酚的研究，提供了初步的用广谱维生素e抗癌的前景。有关其抗癌作用的数据，显示出其具有抗血管生成作用，STAT3激活和抑制CoA还原酶酶和Nfr2途径，有独立抗癌效果，其机理甚至区别于其它生育三烯酚同分异构体。最新进展的领域入用于药物递送的基于维生素E的纳米药物需要在临床试验中进行测试。维生素E的同分异构体是抗癌效果非常好的副作用极低的天然化合物。从而有不可估量的抗癌潜力。广谱维生素e将在革命性的癌症研究方面走得很远。

1.Jiang Q: Natural forms of vitamin E: Metabolism, antioxidant, and anti-inflammatory activities

and their role in disease prevention and therapy. Free Radical Biology & Medicine 72:76-90,

2014.

2. Miyazawa T, Shibata A, Sookwong P, Kawakami Y, Eitsuka T, et al.: Antiangiogenic and

anticancer potential of unsaturated vitamin E (tocotrienol). J Nutr Biochem 20:79-86, 2009.

3. Delta tocotrienol in recurrent ovarian cancer. A phase II trial. Pharmacol Res. 2019 Mar;141:392-396. doi: 10.1016/j.phrs.2019.01.017. Epub 2019 Jan 9.

4. Theriault A, Chao JT, Wang Q, Gapor A, Adeli K: Tocotrienol: A review of its therapeutic

potential. Clin Biochem 32:309-319, 1999.

14

5. Manor D, Morley S: The alpha-tocopherol transfer protein. Vitam Horm 76:45-65, 2007.

6. Mathur P, Ding Z, Saldeen T, Mehta JL: Tocopherols in the prevention and treatment of

atherosclerosis and related cardiovascular disease. Clin Cardiol 38:570-576, 2015.

7. Birringer M, Pfluger P, Kluth D, Landes N, Brigelius-Flohé R: Identities and differences in the

metabolism of tocotrienols and tocopherols in HepG2 cells. J Nutr 132:3113-3118, 2002.

8. Burton GW, Traber MG: Vitamin E: Antioxidant activity, biokinetics, and bioavailability. Annu

Rev Nutr 10:357-382, 1990.

9. Traber MG: Vitamin E regulatory mechanisms. Annu.Rev.Nutr. 27:347-362, 2007.

10. Smolarek AK, Suh N: Chemopreventive activity of vitamin E in breast cancer: A focus on γ-

and δ-tocopherol. Nutrients 3:962-986, 2011.

11. Smolarek AK, So JY, Thomas PE, Lee HJ, Paul S, et al.: Dietary tocopherols inhibit cell

proliferation, regulate expression of ERα, PPARγ, and Nrf2, and decrease serum inflammatory

markers during the development of mammary hyperplasia. Mol Carcinog 52:514-525, 2013.

12. Ogawa Y, Saito Y, Nishio K, Yoshida Y, Ashida H, et al.: Γ-tocopheryl quinone, not α-

tocopheryl quinone, induces adaptive response through up-regulation of cellular glutathione and

cysteine availability via activation of ATF4. Free Radic Res 42:674-687, 2008.

13. Cornwell DG, Williams MV, Wani AA, Wani G, Shen E, et al.: Mutagenicity of tocopheryl

quinones: Evolutionary advantage of selective accumulation of dietary a-tocopherol. Nutr

Cancer 43:111-118, 2002.

14. Aggarwal BB, Sundaram C, Prasad S, Kannappan R: Tocotrienols, the vitamin E of the 21st

century: Its potential against cancer and other chronic diseases. Biochem Pharmacol 80:1613-

1631, 2010.

15. Jiang Q, Elson-Schwab I, Courtemanche C, Ames BN: Γ-tocopherol and its major metabolite,

in contrast to α-tocopherol, inhibit cyclooxygenase activity in macrophages and epithelial cells.

Proceedings of the National Academy of Sciences 97:11494-11499, 2000.

16. Jiang Q, Yin X, Lill MA, Danielson ML, Freiser H, et al.: Long-chain carboxychromanols,

metabolites of vitamin E, are potent inhibitors of cyclooxygenases. Proceedings of the National

Academy of Sciences 105:20464-20469, 2008.

17. Ju J, Picinich SC, Yang Z, Zhao Y, Suh N, et al.: Cancer-preventive activities of tocopherols

and tocotrienols. Carcinogenesis 31:533-542, 2010.

18. Bachawal SV, Wali VB, Sylvester PW: Combined γ-tocotrienol and erlotinib/gefitinib

treatment suppresses stat and akt signaling in murine mammary tumor cells. Anticancer Res

30:429-437, 2010.

15

19. Shibata A, Nakagawa K, Sookwong P, Tsuduki T, Tomita S, et al.: Tocotrienol inhibits

secretion of angiogenic factors from human colorectal adenocarcinoma cells by suppressing

hypoxia-inducible factor-1α. J Nutr 138:2136-2142, 2008.

20. Campbell SE, Stone WL, Whaley SG, Qui M, Krishnan K: Gamma (γ) tocopherol upregulates

peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) gamma (γ) expression in SW 480 human

colon cancer cell lines. BMC Cancer 3:25, 2003.

21. Jiang Q, Wong J, Ames BN: γ‐ Tocopherol induces apoptosis in Androgen‐ Responsive

LNCaP prostate cancer cells via Caspase‐ Dependent and independent mechanisms. Ann N Y

Acad Sci 1031:399-400, 2004.

22. Park SK, Sanders BG, Kline K: Tocotrienols induce apoptosis in breast cancer cell lines via an

endoplasmic reticulum stress-dependent increase in extrinsic death receptor signaling. Breast

Cancer Res Treat 124:361-375, 2010.

23. Agarwal MK, Agarwal ML, Athar M, Gupta S: Tocotrienol-rich fraction of palm oil activates

p53, modulates bax/Bcl2 ratio and induces apoptosis independent of cell cycle association. Cell

Cycle 3:200-199, 2004.

24. Sakai M, Okabe M, Tachibana H, Yamada K: Apoptosis induction by γ-tocotrienol in human

hepatoma Hep3B cells. J Nutr Biochem 17:672-676, 2006.

25. De Silva L, Chuah LH, Meganathan P, Fu J: Tocotrienol and cancer metastasis. Biofactors

42:149-162, 2016.

26. Ling MT, Luk SU, Al-Ejeh F, Khanna KK: Tocotrienol as a potential anticancer agent.

Carcinogenesis 33:233-239, 2012.

27. Nesaretnam K, Meganathan P: Tocotrienols: Inflammation and cancer. Ann N Y Acad Sci

1229:18-22, 2011.

28. Wada S: Chemoprevention of tocotrienols: The mechanism of antiproliferative effects. Forum

Nutr 61:204-216, 2009.

29. Samant GV, Sylvester PW: γ‐ Tocotrienol inhibits ErbB3‐ dependent PI3K/akt mitogenic

signalling in neoplastic mammary epithelial cells. Cell Prolif 39:563-574, 2006.

30. Shun M, Yu W, Gapor A, Parsons R, Atkinson J, et al.: Pro-apoptotic mechanisms of action of

a novel vitamin E analog (α-TEA) and a naturally occurring form of vitamin E (δ-tocotrienol) in

MDA-MB-435 human breast cancer cells. Nutr Cancer 48:95-105, 2004.

31. Inokuchi H, Hirokane H, Tsuzuki T, Nakagawa K, Igarashi M, et al.: Anti-angiogenic activity

of tocotrienol. Biosci Biotechnol Biochem 67:1623-1627, 2003.

16

32. Selvaduray KR, Radhakrishnan AK, Kutty MK, Nesaretnam K: Palm tocotrienols decrease

levels of pro-angiogenic markers in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and

murine mammary cancer cells. Genes & Nutrition 7:53-61, 2012.

33. Liu H, Wang Q, Li Y, Sun W, Liu J, et al.: Inhibitory effects of γ-tocotrienol on invasion and

metastasis of human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells. J Nutr Biochem 21:206-213, 2010.

34. Saldeen T, Li D, Mehta JL: Differential effects of alpha- and gamma-tocopherol on low-density

lipoprotein oxidation, superoxide activity, platelet aggregation and arterial thrombogenesis. J Am

Coll Cardiol 34:1208-1215, 1999.

35. González-Correa JA, Arrebola MM, Guerrero A, Muñoz-Marín J, Ruiz-Villafranca D, et al.:

Influence of vitamin E on the antiplatelet effect of acetylsalicylic acid in human blood. Platelets

16:171-179, 2005.

36. Chang SJ, Lin JS, Chen HH: Alpha-tocopherol downregulates the expression of GPIIb

promoter in HEL cells. Free Radic Biol Med 28:202-207, 2000.

37. Mehta P, Lawson D, Ward MB, Kimura A, Gee A: Effect of human tumor cells on platelet

aggregation: Potential relevance to pattern of metastasis. Cancer Res 47:3115-3117, 1987.

38. Leblanc R, Peyruchaud O: Metastasis: New functional implications of platelets and

megakaryocytes. Blood 128:24-31, 2016.

39. Parker RA, Pearce BC, Clark RW, Gordon DA, Wright JJ: Tocotrienols regulate cholesterol

production in mammalian cells by post-transcriptional suppression of 3-hydroxy-3-

methylglutaryl-coenzyme A reductase. J Biol Chem 268:11230-11238, 1993.

40. Qureshi AA, Pearce BC, Nor RM, Gapor A: Dietary alpha-tocopherol attenuates the impact of

gamma-tocotrienol on hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase A activity in

chickens. J Nutr 126:389, 1996.

41. Wali VB, Sylvester PW: Synergistic antiproliferative effects of gamma-tocotrienol and statin

treatment on mammary tumor cells. Lipids 42:1113-1123, 2007.

42. Wali VB, Bachawal SV, Sylvester PW: Endoplasmic reticulum stress mediates γ-tocotrienolinduced apoptosis in mammary tumor cells. Apoptosis 14:1366-1377, 2009.

43. Bostick RM, Potter JD, McKenzie DR, Sellers TA, Kushi LH, et al.: Reduced risk of colon

cancer with high intake of vitamin E: The iowa women's health study. Cancer Res 53:4230-

4237, 1993.

44. Kushi LH, Fee RM, Sellers TA, Zheng W, Folsom AR: Intake of vitamins A, C, and E and

postmenopausal breast cancer. the iowa women's health study. Am J Epidemiol 144:165-174,

1996.

17

45. Ingles SA, Bird CL, Shikany JM, Frankl HD, Lee ER, et al.: Plasma tocopherol and prevalence

of colorectal adenomas in a multiethnic population. Cancer Res 58:661-666, 1998.

46. Cardenas E, Ghosh R: Vitamin E: A dark horse at the crossroad of cancer management.

Biochem Pharmacol 86:845-852, 2013.

47. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in

male smokers. N Engl J Med 330:1029-1035, 1994.

48. Stolzenberg-Solomon RZ, Sheffler-Collins S, Weinstein S, Garabrant DH, Mannisto S, et al.:

Vitamin E intake, alpha-tocopherol status, and pancreatic cancer in a cohort of male smokers.

Am J Clin Nutr 89:584-591, 2009.

49. Virtamo J, Taylor PR, Kontto J, Männistö S, Utriainen M, et al.: Effects of α-tocopherol and β-

carotene supplementation on cancer incidence and mortality: 18-year postintervention follow-up

of the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study. Int J Cancer 135:178-185, 2014.

50. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, et al.: Effect of selenium and

vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: The selenium and vitamin E cancer

prevention trial (SELECT). Jama 301:39-51, 2009.

51. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, et al.: Vitamin E and the risk of

prostate cancer: The selenium and vitamin E cancer prevention trial (SELECT). Jama 306:1549-

1556, 2011.

52. Kristal AR, Arnold KB, Neuhouser ML, Goodman P, Platz EA, et al.: Diet, supplement use,

and prostate cancer risk: Results from the prostate cancer prevention trial. Am J Epidemiol

172:566-577, 2010.

53. Das Gupta S, Suh N: Tocopherols in cancer: An update. Mol Nutr Food Res 60:1354-1363,

2016.

54. Yang CS, Li G, Yang Z, Guan F, Chen A, et al.: Cancer prevention by tocopherols and tea

polyphenols. Cancer Lett 334:79-85, 2013.

55. Lu G, Xiao H, Li G, Picinich SC, Chen Y, et al.: A gamma-tocopherol-rich mixture of

tocopherols inhibits chemically induced lung tumorigenesis in A/J mice and xenograft tumor

growth. Carcinogenesis 31:687-694, 2010.

56. Takahashi S, Takeshita K, Seeni A, Sugiura S, Tang M, et al.: Suppression of prostate cancer in

a transgenic rat model via gamma-tocopherol activation of caspase signaling. Prostate 69:644-

651, 2009.

57. Huang P, Chuang H, Chou C, Wang H, Lee S, et al.: Vitamin E facilitates the inactivation of

the kinase akt by the phosphatase PHLPP1. Sci Signal 6:ra19, 2013.

18

58. Wada S, Satomi Y, Murakoshi M, Noguchi N, Yoshikawa T, et al.: Tumor suppressive effects

of tocotrienol in vivo and in vitro. Cancer Lett 229:181-191, 2005.

59. Sun W, Wang Q, Chen B, Liu J, Liu H, et al.: Gamma-tocotrienol-induced apoptosis in human

gastric cancer SGC-7901 cells is associated with a suppression in mitogen-activated protein

kinase signalling. Br J Nutr 99:1247-1254, 2008.

60. Nesaretnam K, Gomez PA, Selvaduray KR, Razak GA: Tocotrienol levels in adipose tissue of

benign and malignant breast lumps in patients in malaysia. Asia Pac J Clin Nutr 16:498-504,

2007.

61. Nesaretnam K: Multitargeted therapy of cancer by tocotrienols. Cancer Lett 269:388-395, 2008.

62. Nesaretnam K, Selvaduray KR, Abdul Razak G, Veerasenan SD, Gomez PA: Effectiveness of

tocotrienol-rich fraction combined with tamoxifen in the management of women with early

breast cancer: A pilot clinical trial. Breast Cancer Res 12:R81, 2010.

63. Springett GM, Husain K, Neuger A, Centeno B, Chen D, et al.: A phase I safety,

pharmacokinetic, and pharmacodynamic presurgical trial of vitamin E δ-tocotrienol in patients

with pancreatic ductal neoplasia. EBioMedicine 2:1987-1995, 2015.

64. Bachawal SV, Wali VB, Sylvester PW: Enhanced antiproliferative and apoptotic response to

combined treatment of gamma-tocotrienol with erlotinib or gefitinib in mammary tumor cells.

BMC Cancer 10:84, 2010.

65. Abubakar IB, Lim K, Kam T, Loh H: Enhancement of apoptotic activities on brain cancer cells

via the combination of γ-tocotrienol and jerantinine A. Phytomedicine 30:74-84, 2017.

66. McAnally JA, Gupta J, Sodhani S, Bravo L, Mo H: Tocotrienols potentiate lovastatin-mediated

growth suppression in vitro and in vivo. Exp Biol Med (Maywood) 232:523-531, 2007.

67. Shirode AB, Sylvester PW: Synergistic anticancer effects of combined gamma-tocotrienol and

celecoxib treatment are associated with suppression in akt and NFkappaB signaling. Biomed

Pharmacother 64:327-332, 2010.

68. Ayoub NM, Bachawal SV, Sylvester PW: Γ-tocotrienol inhibits HGF-dependent mitogenesis

and met activation in highly malignant mammary tumour cells. Cell Prolif 44:516-526, 2011.

69. Malaviya A, Sylvester PW: Synergistic antiproliferative effects of combined γ -tocotrienol and

PPAR γ antagonist treatment are mediated through PPAR γ -independent mechanisms in breast

cancer cells. PPAR Res 2014:439146, 2014.

70. Cui Q, Tashiro S, Onodera S, Minami M, Ikejima T: Autophagy preceded apoptosis in

oridonin-treated human breast cancer MCF-7 cells. Biol Pharm Bull 30:859-864, 2007.

19

71. Yamashita S, Baba K, Makio A, Kumazoe M, Huang Y, et al.: Γ-tocotrienol upregulates aryl

hydrocarbon receptor expression and enhances the anticancer effect of baicalein. Biochem

Biophys Res Commun 473:801-807, 2016.

72. Eitsuka T, Tatewaki N, Nishida H, Nakagawa K, Miyazawa T: Synergistic anticancer effect of

tocotrienol combined with chemotherapeutic agents or dietary components: A review. Int J Mol

Sci 17, 2016.

73. Hama S, Utsumi S, Fukuda Y, Nakayama K, Okamura Y, et al.: Development of a novel drug

delivery system consisting of an antitumor agent tocopheryl succinate. J Controlled Release

161:843-851, 2012.

74. Youk H, Lee E, Choi M, Lee Y, Chung JH, et al.: Enhanced anticancer efficacy of α-tocopheryl

succinate by conjugation with polyethylene glycol. J Controlled Release 107:43-52, 2005.

75. Fu JY, Blatchford DR, Tetley L, Dufs C: Tumor regression after systemic administration of

tocotrienol entrapped in tumor-targeted vesicles. J Controlled Release 140:95-99, 2009

发布于 2020-05-12 18:03