【原】肝癌患者防复发要不要做辅助治疗？三个问题告诉你

本期专家

李楠 教授

上海 东方肝胆外科医院

肝外一科副主任

很多肝癌患者在接受抗肿瘤治疗后，还是会担心一个问题——复发。

目前，肝切除术仍是肝癌治疗最常用的根治性治疗手段，但肝切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%-70%^[1-2]。有效预防与及时、合理治疗肝癌复发，对于提高肝癌患者总体生存率具有重大意义。

肝癌的术后辅助治疗就为解答这一问题提供了解决办法。

  01  

深入了解肝癌术后辅助治疗

1.肝癌术后辅助治疗是什么？

术后辅助治疗是一种为防止肿瘤复发的预防性治疗，以减少复发为主要目标，帮助降低肝癌患者的术后复发率，最终使肝癌患者获得更好的预后^[2]。

2.肝癌常用术后辅助治疗方案有哪些？

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介入治疗

介入治疗主要分为经动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）两类。

经动脉化疗栓塞（TACE）是目前首选的术后辅助治疗方案^[2]，术后 TACE 治疗具有减少复发、延长生存的效果。一项发表在肿瘤临床研究期刊 Clinical Cancer Research 的随机对照研究显示，对于根治性肝切除术后复发风险为中等或高风险的乙肝（HBV）相关肝细胞癌患者，辅助TACE可显著降低肿瘤复发，改善患者的无复发生存期（RFS）和总生存期，并且耐受性良好^[3]。

而肝动脉灌注化疗（HAIC）的相关研究结果显示，术后辅助性灌注化疗可以有效降低患者术后复发率，5年无疾病生存率较不进行HAIC的肝癌患者要高近40%，能有效降低术后复发率，患者能取得更好的长期预后^[4]。

图片来源：摄图网

02

放射治疗

大家对于放射治疗应该不陌生。三维适形放射治疗在肝癌术后抗复发中具有一定应用价值^[1]。

肝癌患者术后病理报告提示有微血管侵犯者（MVI）、肝癌手术切缘距肿瘤≤1 cm的窄切缘者，使用术后辅助放射治疗可以减少病灶局部复发或远处转移，延长患者无瘤生存期^[2]。北京大学肿瘤医院的一项研究也表明，术后辅助性放疗在窄切缘（<1 cm）病人中的3年无复发生存率为64.2%，显著高于窄切缘未放疗组的52.2%^[1]。

03

靶向治疗

肝癌靶向治疗药物主要包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼和阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗血管生成药物。数个回顾性研究结果显示HCC根治性切除术后索拉非尼辅助治疗对有复发高危病理学因素病人，如有微血管侵犯（MVI）或门静脉癌栓（PVTT）者，可能减少复发并延长生存^[1]。

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免疫治疗

免疫治疗包括免疫检查点抑制剂（ICI）、过继性T淋巴细胞治疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒治疗等。肝癌术后辅助性免疫治疗已在临床应用较久，多数研究结果肯定其抗复发作用^[1]。

2021年，美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布了一项以纳武利尤单抗作为肝癌手术切除或射频消融后辅助治疗方案的多中心、前瞻性、单臂研究^[5]。该研究纳入的患者1年无复发生存率为76.7%，中位无复发生存时间达26个月，3级或4级不良事件发生率为18.9%，显示出了较好的疗效。

参与术后辅助治疗的免疫单药还有帕博利珠单抗。KEYNOTE-937研究是一项评价帕博利珠单抗对比安慰剂作为肝癌辅助治疗的安全性和疗效的Ⅲ期研究^[6]，目前仍在试验中，期待该研究结果的公布能为肝癌术后辅助治疗提供新突破。

05

联合治疗方案

除了单枪匹马之外，我们也要考虑联合作战。在临床应用方案上，肝癌的治疗以联合用药为主，联合用药可以是免疫治疗之间的联合以及免疫治疗与靶向药物的联合，也有靶向药物和化疗的联合应用。比如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、仑伐替尼联合帕博利珠单抗等等。

2021年，欧洲肿瘤内科学会年会上公布了一项以卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为肝癌手术后辅助治疗方案的开放、单中心、前瞻性Ⅱ期研究^[7]。在中位随访21.5个月后，受试患者的中位无复发生存时间为11.7个月，1年总生存率和无复发生存率分别为97.8%和48.9%，2年总生存率和无复发生存率分别为75.7%和41%。 

另外，《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022》中提到，肝癌患者在术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存；术后使用抗病毒药物治疗和α-干扰素等也有抑制复发、延长生存的作用^[8]。

3.哪些肝癌患者需要术后辅助治疗？

存在以下术后高危复发因素的肝癌患者，可以在医生的指导下了解并进行术后辅助治疗，以便获得更好的预后：

根据胃肠肝病学领域学术期刊  Hepatobiliary Surgery And Nutrition 以及肿瘤学期刊  Oncologist 发表的的两项研究结果显示，肿瘤体积较大（如直径>5 cm）、多发性肿瘤结节或存在卫星灶、微血管侵犯（MVI），以及术前高甲胎蛋白水平、慢性病毒性肝炎活动、肝硬化进展等是术后复发的重要危险因素^[9-10]。

如果肝癌患者进行了良好的根治性切除手术，且病灶的分期较早，那么是否有必要进行术后辅助治疗以及方案选择，就需要医生进行综合考虑和评估。

图片来源：摄图网

  02  

肝癌术后辅助治疗又有新进展！

随着医学研究的一步步深入，现在对于肝癌术后辅助治疗的新研究也相继“开花结果”。

1.T+A 方案：点燃患者术后长期生存希望

2023年1月9日，IMbrave050 研究在预设的中期分析中达到了主要研究终点，即与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）可以显著改善患者的无复发生存期（RFS）^[11]。

该研究在前期发现，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗疗效优于索拉非尼单药治疗。与索拉非尼组（165例）相比，T+A 方案组（336例）降低了42%的死亡风险，在无进展生存期方面延长了2.5-6.8 个月，降低41%的肿瘤进展风险。

与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）可以显著改善患者的无复发生存期（RFS），详细的结果预期将在今年的 AACR 会议上公布。

目前，国际上尚无统一的术后复发监测标准和推荐方案。这一研究结果有望明确肝癌术后辅助治疗的方向，帮助患者明确术后辅助可采用的治疗方案，减少复发、延长生存。

当然，肝癌术后辅助治疗领域仍存在一些有待解决的问题，我们也期待该研究的总生存期（OS）结果能够早日出炉。

2.度伐利尤单抗单药或联合贝伐珠单抗治疗

2022年，度伐利尤单抗联合替西木单抗获得FDA批准用于晚期肝细胞癌的一线治疗，成为首个获批肝癌一线治疗的双免疫治疗方案，为肝癌治疗带来了新的突破，相关研究已在肝病学知名期刊 Liver Cancer 上发表。

在术后辅助治疗方面，度伐利尤单抗的作用也在持续探索中：一项评估度伐利尤单抗单药或联合贝伐珠单抗用于复发风险高的肝细胞癌患者的疗效和安全性的III期全球性研究正在进行中。该临床研究主要纳入了根治性肝切除术或消融术后复发风险高的肝细胞癌患者，主要研究预计将在2023年完成^[12]。

此外， 还有其他PD-1单药或联合其他辅助治疗的临床试验也正在积极进行中^[1]。建议肝癌患者在医生指导下，谨慎进行术后免疫检查点抑制剂的辅助治疗。

肝癌治疗之路充满希望

肝癌的治疗之路漫漫亦灿灿。从过去肝癌有效治疗药物匮乏的时期，发展到靶向、免疫、联合治疗多种方案迸发的现在，每一种新药、新疗法的出现、获批，对于肝癌患者来说都是生存的新机遇。

术后监测和复发早诊早治仍是肝癌患者延长生存的关键，我们也期待着未来能有更多临床探索、更多有益于肝癌患者的研究结果出现。

李楠 教授

• 上海 东方肝胆外科医院肝外一科副主任

• 外科学博士 副主任医师 副教授 硕士生导师

• 上海市曙光学者、上海市晨光学者

• 上海市青年科技启明星、上海市优秀青年医师

• 第二军医大学优秀青年学者、第二军医大学研究型医师

• 上海市科学技术委员会专家库专家

• 中华医学会航海分会灾害专委会委员

• Hepatoma Research编委

• 青年长江函审评委

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温馨提示：本文仅基于疾病科普分享，不能代替医院诊疗。意见仅供参考，具体治疗方式请遵医嘱。

封面图片：觅健

责任编辑：觅健科普君

参考资料：

[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组.肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识（2020版）[J].中国实用外科杂志，2021，41（1）：20-30.

[2]国家卫健委.原发性肝癌诊疗指南（2022年版).临床肝胆病杂志，2022,38（2）：306-321.

[3]WANG Z, REN Z, CHEN Y, et al. Adjuvant transarterial chemoembolization for HBV-relact hepatocellular carcinoma after resection: a randomized controlled study[J]. Clin Canca Res, 2018, 24 (9): 2074-2081.

[4]潘扬勋,陈敏山,徐立.经肝动脉灌注化疗在肝癌围术期的作用[J].肝胆胰外科杂志,2022,34(07):389-393.

[5]KUDO M． Adjuvant nivolumab for hepatocellular carcinoma ( HCC) after surgical resection ( SＲ) or radiofrequency ablation ( ＲFA) ( NIVOLVE) : A phase 2 prospective multicenter single － arm trial and exploratory biomarker analysis， ASCO Annual Meeting，F，2021［C］． American Society of Clinical Oncology．

[6]Andrew Zhu, Masatoshi Kudo, Arndt Vogel, Thomas Yau, Jian Zhou, Eunhee Kim, Usha Malhotra, Abby B. Siegel, Ann-Lii Cheng. Phase 3 KEYNOTE-937: Adjuvant pembrolizumab versus placebo in patients with hepatocellular carcinoma and complete radiologic response after surgical resection or local ablation [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr CT284.

[7]YANG X，SUN H，HU B，et al． 944P Adjuvant camrelizumab combined with apatinib treatment after resection of hepatocellu-lar carcinoma in CNLC II and III stage: A single － center pro-spective phase II trial［J］． Annals Oncol，2021，32: S824．

[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022.中国临床肿瘤学会，人民卫生出版社

[9]WANG MD, LIC, LIANG L, et al. Early and late recurrence of hepatitis Bhepstost

lular carcinoma [J]. Oncologist, 2020, 25 (10): e1541-e1551.

[10] YAN WT, LI C, YAO LQ, et al. Predictors and long-term proghosis of early and late recument for patients undergoing hepatic resection of hepatocellular carcinoma: a l 

study [J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2022, Published Online.

[11]罗氏公司宣布了 IMbrave050 研究在预设的中期分析中达到了主要研究终点: https://www./news/home/20230118005680/en/Genentech’s-Tecentriq-Plus-Avastin-Is-the-First-Treatment-Combination-to-Reduce-the-Risk-of-Cancer-Returning-in-People-With-Certain-Types-of-Early-Stage-Liver-Cancer-in-a-Phase-III-Trial

[12]Assess Efficacy and Safety of Durvalumab Alone or Combined With Bevacizumab in High Risk of Recurrence HCC Patients After Curative Treatment (EMERALD-2)Study Record | Beta ClinicalTrials.gov

[13]Ren Z, et al. Phase 2 Study of the PD-1 Inhibitor Serplulimab Plus the Bevacizumab Biosimilar HLX04 in Patients with Previously Treated Advanced Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer 2022. Advance online publication. doi: 10.1159/000526638

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