酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)常用的靶向药物。第三代EGFR-TK1奥希替尼已经成为EGFR敏感突变及T790M突变患者的标准一线治疗。EGFR-TKI耐药机制可分为：
EGFR非依赖性机制: 包括MET扩增（占15%-20%）、HER2扩增和野生型EGFR的扩增，RET的融合（转染期间重排基因），KRAS、MEK 或PI3K突变，转化为小细胞肺癌。涉及BRAF、ALK、RET、FGFR3的致癌融合约占EGFR非依赖性耐药机制的1%，主要发生于三代EGFR-TKI二线治疗后。
②有症状的脑转移（联合脑转移治疗，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。出现C797S单发突变，可以使用一代TKI，如吉非替尼或厄洛替尼。无论是一线还是后线使用奥希替尼，都可能出现MET扩增。在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。一项Ib/II期研究评估了Capmatinib联合吉非替尼治疗EGFR-TKI治疗失败后获得耐药EGFR突变NSCLC患者的效果，所有患者的总缓解率（ORR）为27%，确认MET扩增患者ORR为47%。一项研究显示奥西替尼联合selpercatinib的治疗的客观缓解率为50％，疾病控制率为80％。值得注意的是，1例 EGFR 19缺失阳性NSCLC和1例获得性CCDC6-RET 融合的患者，仅2个月的治疗就获得了反应，且39个月后仍有效。5 Amivantamab联合LazertinibAmivantamab是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体。Lazertinib是一种高度选择性的第三代EGFR TKI。Ⅰ期CHRYSALIS试验结果显示，在奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者中，Amivantamab联合Lazertinib治疗在45例可评估患者中，ORR为36%。中位 DOR 为 9.6 个月（95% CI，7.0–不可评估 [NE]）。CBR 为 57%（95% CI，49%-65%）。一项 Ⅱ期研究纳入既往EGFR-TKI 治疗患者，在HER2免疫组化（IHC）3 +肿瘤患者中观察到T-DM1治疗的ORR为20%。一项Ⅱ期研究在18例接受过多种治疗方案的HER2突变肺癌患者中，观察到T-DM1治疗的ORR为44%，中位无进展生存期（mPFS）为5个月。一项在 HER2突变或HER2过表达的NSCLC患者中评估 T-DXd的Ⅱ期研究（DESTINY-Lung01）显示，在HER2突变NSCLC患者中，有55%患者获得确认客观缓解， mPFS为8.2个月；针对HER2过表达队列的中期分析发现，确认的ORR为24.5%，估计mPFS为5.4个月。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是针对NSCLC的唯一的HER3靶向ADC。一项研究已经对57例来自剂量增加和剂量增加部分的EGFR突变型NSCLC患者进行了Patritumab Deruxtecan治疗，其中56例可评估疗效。结果显示：客观缓解率为25％，其中包括2％的完全缓解率（n = 1）和23％的部分缓解率（n = 13）。稳定的疾病率为45％（n = 25）。疾病控制率为70％（n = 39；95％CI，55.9％-81.2％）。中位持续反应时间为6.9个月（范围3.0-7.0）。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是一种新型的TROP2靶向ADC。Ⅰ期 TROPION-PanTumor01 试验在34例接受Dato-Dxd的NSCLC 患者中（其中69%的EGFR突变患者既往接受过奥希替尼治疗）的初步结果显示，确认的ORR为35%，中位缓解持续时间为9.5个月。二期临床研究（NCT03242915）探索了帕博利珠单抗（K药）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者，其中EGFR突变26例（中位年龄68岁，74%女性，46%脑转移，61%接受过一线治疗，39%接受过2线以上治疗，85%使用过奥希替尼）。患者接受K药（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC5）每三周一次，四个周期之后，K药+培美曲塞维持治疗两年。结果显示：EGFR亚组ORR 42.3%，PFS 8.3个月，中位总生存期(OS)22.2个月。目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者，上述及后续药物研究，将为这一耐药群体提供更多的治疗选择。
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