综述：高频振荡脑电活动的临床应用研究进展

南山zzz 2023-03-03 发布于北京

展开全文

在我国1000多万癫痫患者中，约30％～35％的患者为药物难治性癫痫，手术治疗难治性癫痫已被普遍接受。癫痫手术的疗效主要取决于癫痫灶的精确定位。目前，癫痫的术前评估主要包含症状学、影像学及神经电生理等。其中，颅内脑电监测对手术方案的确定起决定性的作用。然而，采用传统的脑电分析方法指导癫痫灶定位，其手术有效率仅为34％～74％。随着脑电记录技术的发展，现在可记录到>80 Hz的脑电活动。近来研究指出，这些高频段的脑电活动可能为癫痫源的潜在生物学指标，可用于癫痫灶的精确定位。

图片.png

根据频率范围的不同，高频振荡主要包括涟波(ripple，80～250Hz)和快涟波(fast ripple，250～500Hz)，但对于高频振荡频率范围的划分并不完全一致，目前存在的另一种分类方法是将80～200 Hz定义为涟波，250—600Hz定义为快涟波。同时，也有学者将Gamma(30～80Hz)频带的脑电活动纳入高频振荡的范畴。虽然对于高频振荡尚缺乏统一的定义标准，但用于癫痫研究的高频振荡的特点主要包括：明显突出于背景活动的4个以上的连续振荡波，频谱范围集中在80—500 Hz。近期有研究在癫痫患者的颅内脑电监测中采集到>1000 Hz的极高频振荡。

图片.png

高频振荡产生的电生理机制主要基于细胞水平和神经网络层次的研究。现有的研究认为，抑制性网络在海马和新皮质高频振荡的产生中起重要作用，高频振荡反映的是一种抑制性突触后电位。海马的涟波振荡反映了抑制性中间神经元的快速抑制性突触后电位，抑制性中间神经元通过抑制性突触后电位调节锥体细胞和其他中间神经元的放电频率及放电时间。而新皮质高频振荡的产生同时存在兴奋性和抑制性神经元的参与，新皮质的高频振荡反映的是快速尖峰形成神经元的抑制性突触后电位，此突触后电位可以调节规则尖峰形成神经元的点燃。目前，对于高频振荡产生的机制主要存在3种假说：

(1)调节锥体细胞和其他中间神经元放电的γ一氨基丁酸(GABA)能中间神经元节律性的抑制性突触后电位；

(2)通过缝隙链接的电耦联作用，使产生涟波节律振荡的神经元同步化放电；

(3)通过场效应或神经元的直接接触等非突触介导机制，神经元实现高频同步化放电。

近期细胞水平的研究指出，颗粒细胞的动作电位在高频振荡的产生中起重要作用。图片.png

高频振荡的脑电活动不仅仅出现在癫痫脑，正常大脑同样存在。对于大鼠海马组织的研究指出，生理性高频振荡出现的区域相对较广泛，涉及锥体细胞和中间神经元的协调性点燃，细胞外所记录到的涟波振荡大多反映的是来自于具有精确时间调控作用的中间神经元放电所产生的抑制性突触后电位的总和；然而，病理性高频振荡，特别是快涟波的产生区可以是<1mm³的孤立神经群，这些神经群往往埋藏在不产生病理性高频振荡的正常组织中。目前的研究认为，涟波，特别是100 Hz以下的涟波，大多反映的是生理性的脑电活动，主要出现在海马的CAl区、CA3区、菌丝层、内嗅皮质和杏仁核等部位，在海马区4～5 mm范围内记录到的涟波往往是一致的，并且在清醒安静状态和慢波睡眠期出现的频率最高。海马区涟波往往是双侧同时出现，在慢波睡眠期，与睡眠顶尖波、纺锤波具有时间上的一致性，主要参与信息的编码、记忆的强化；大脑皮质自发性高频振荡，往往出现于脑电慢波(0.5～1.0 Hz)的负相成分中，与皮质同一脑回10 mm范围内出现的高频振荡具有良好的相关性，不同脑回之间相关高频振荡的范围会有相应的缩减，自发性涟波实现了睡眠期海马和新皮质之间信息的传递。诱发电位的研究指出，皮质诱发高频振荡主要出现在视觉皮质(80—300 Hz)和感觉运动皮质(200—600Hz)，主要参与视觉信息的加工处理及体感运动。

Bragin等首次对颞叶内侧型癫痫患者的病理性高频振荡进行了描述，认为频率范围在250～600 Hz的FRs与致痫灶之间有显著的相关性，并且反映了致痫灶内神经元的基本活动。癫痫动物研究表明，除了快涟波之外，在齿状回出现的涟波振荡也与致痫灶密不可分。因此，对于病理性与生理性高频振荡的鉴别仅仅依靠频率是不可靠的。Matsumoto等采用时频分析的方法，分别从波幅、频率、持续时间对生理性高频振荡和病理性高频振荡进行分析，发现病理性高频振荡的平均振幅频谱值更高，平均持续时间更长，而平均频率相对较低。图片.png

要保证所采集陆电信号的有效性，必须具备良好的时空分辨率。对于时间分辨率的要求主要通过提高脑电信号采集设备的采样率来实现，要求脑电采集系统的采样率必须满足4—5倍所要分析的脑电频段，即如果要采集500Hz的高频振荡，设备所需的采样率至少应该达2000Hz，才能保证所采集到的波形不失真。对于空间分辨率的要求，是由记录电极的尺寸决定。

目前的研究还没有明确哪种电极最适合于高频振荡脑电活动的采集。但近期的研究指出，电极尺寸的大小对于高频振荡脑电信号的采集并没有显著的差异，临床常规应用的颅内电极(深部电极及硬膜下电极，0.2～5.0mm²)均可用于高频振荡脑电信号的采集。目前主要存在3种脑电高频振荡分析方法：

(1)人工分析法：此法准确性最高，但是耗时，有一定的主观性；

(2)半自动分析法：应用一种高敏感性、低特异性的算法自动筛选出高频信号，之后再进行人工分析；

(3)全自动分析法：要同时具备高敏感性、高特异性，但其中最大的难题就是要排除伪差的干扰及基线的确定。因此，需要神经电生理专家与生物学信号处理专家的共同努力，开发高效分析高频振荡脑电活动的分析方法。

图片.png

Jacobs等对海马硬化、局部皮质发育不良、灰质结节异位3种病理类型的癫痫患者的高频振荡进行分析发现，高频振荡分布区与发作起始(seizure onset zone，SOZ)有显著的相关性，而与癫痫灶的病理类型和部位之间元明显关系。Ferrari—Marinho等进一步对不同病理类型(局部脑皮质发育不良、海马硬化、皮质萎缩、多脑回、灰质结节异位、结节硬化)的癫痫患者高频振荡的研究发现，高频振荡的出现依病理类型的不同而变化，涟波在所有的病理类型中均会出现，快涟波不会出现于结节硬化的患者。同时，病理类型对高频振荡的出现率也有影响，局部脑皮质发育不良、海马硬化、灰质结节异位病理类型中的高频振荡出现率要显著高于皮质萎缩、多脑回和结节硬化的病理类型。虽然高频振荡的出现率依病理类型而变化，但是在同一病理类型中，SOZ依然是高频振荡出现率最高的区域。高频振荡在不同病理类型中出现率的不同，可能是由于不同病理类型的神经元紊乱程度不一，高频振荡的出现率可能反映了神经元的紊乱状况，因此，可通过高频振荡来界定癫痫手术的切除范围。

图片.png

用高频进行致痫灶定位的潜在优势可能就在于，仅利用发作间期的高频振荡即可进行癫痫手术的术前评估和判断癫痫手术疗效。对脑电信号分析的最大难题就是在于排除各种伪差的干扰。因此，相对于发作期的脑电，分析发作间期的脑电信号不失为一个很好的选择。有趣的是，Staba等研究发现，发作间期高频振荡出现率高峰处于慢波睡眠期。Zijlmans等研究指出，发作问期的高频振荡与发作期高频振荡大多出现在相同的区域，反映的可能是同一种病理现象。最初对发作间期高频振荡的研究主要集中在颞叶癫痫的病例，颞叶癫痫患者颅内脑电监测记录到的快涟波出现部位与SOZ之间有密切的相关性，因此，有学者认为，快涟波可能反映了内在的癫痫源灶。Haegelen等回顾性分析颞叶癫痫与颞叶外癫痫患者发作间期高频振荡出现部位的切除率与手术疗效之间的关系发现，高频振荡出现部位切除率较高的患者，尤其是颞叶癫痫患者，手术疗效明显优于高频振荡出现部位切除率较低的患者。随后在皮质癫痫的研究中也发现，高频振荡(特别是快涟波)可以用于SOZ的定位，切除高频振荡出现率较高部位的患者，术后更易达到无癫痫发作状态。需要注意的是，高频振荡并不仅出现在SOZ，也可出现于SOZ以外的部位，只是SOZ内的高频振荡的出现率更高。目前的研究认为，发作间期SOZ内的高频振荡在出现率、持续时间、能量等方面均显著高于SOZ以外的部位。

图片.png

要确保癫痫灶的精确定位，仍依赖于发作期脑电信号的分析，发作期的高频振荡在定位SOZ的特异性要高于发作间期的高频振荡。Fujiwara等对儿童难治性癫痫病例的回顾性分析发现，发作期高频振荡出现部位完全切除的患儿，有82％术后无癫痫发作，手术有效率远高于发作期高频振荡出现部位不完全切除的患儿(仅21％达到无癫痫发作)。Leung等认为，发作期的高频振荡反映了皮质的高度兴奋性，并指出应将脑电的高频振荡分析作为癫痫术前评估中必不可少的一项，其定位的有效性要高于传统脑电中的棘波。Modur等对新皮质癫痫患者高频振荡的研究发现，发作期高频振荡在SOZ内广泛存在，但其衍变各异，发作期高频振荡衍变比发作期高频振荡无衍变的区域更加局限，且存在衍变的高频振荡的频率、能量都更高，利用发作期高频振荡存在衍变的电极来确定发作起源并进行手术切除的患者，术后随访27个月的结果显示，有83％的患者达EngelI／Ⅱ级。国内学者对于传统脑电分析难以进行发作起源定位的癫痫患者的病例报道中指出，高频振荡在癫痫源定位方面具有极高的应用价值。由于癫痫发作期的脑电大多存在大量的肌电伪差，因此，对于发作期脑电高频振荡的研究多集中于发作前期及发作起始的脑电。Jacobs等对局灶性癫痫患者发作前1

min、5 min、15 min高频振荡的出现率和能量进行分析，未发现显著的变化。而Sato等对FCD2型病例的SOZ内棘波相关的高频振荡(80～200 Hz)和棘波后慢波关系的动态变化分析发现，在发作前3 min，两者之间的正相关性显著降低，特别是在发作前1min，衰减最明显。对于发作前期到发作期脑电高频活动动态变化的深入研究将推进癫痫发作的预测发展。

图片.png

综上所述，越来越多的动物实验和临床研究表明，高频振荡可能是癫痫源较特异的生物学指标之一，可用于指导致痫灶的精确定位，甚至可以用于癫痫发作的预测，对高频振荡脑电活动研究的深入，将有助于推进癫痫发病机制的研究，提高癫痫外科治疗癫痫的有效率，在指导癫痫手术切除范围及采用神经调控的方法来治疗癫痫等方面均有重要意义。但是，目前对于高频振荡的研究仍然存在一些争议，首先，对于高频振荡的记录，微电极和临床常规电极记录到的高频振荡的意义是否相同，哪种类型的电极更有利于记录病理性的高频振荡；其次，随着对涟波振荡研究的深入，怎样更好地区分生理性和病理性的涟波，以便更好地应用于临床；再次，可否直接通过术中监测记录到的高频振荡来进行致痫灶的定位，避免患者二次手术的风险。最后，高性能的用于高频振荡分析软件的开发，将有助于高频振荡在临床的广泛应用。