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文章来源：中华放射学杂志, 2022,56(11) : 1280-1284 摘要 心脏MR扩散张量成像（DT-CMR）是研究活体心肌组织微观结构的主要无创方法之一，能够在分子水平提供心肌结构和功能信息，帮助更好地理解心脏疾病的病理生理学改变。近年来DT-CMR技术和应用快速发展，已经在多种心脏疾病中得到应用，体现了较好的应用前景。本文从DT-CMR的成像原理、成像序列及参数、最新的临床研究进展等方面进行综述。 MR扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）在全身多个系统，特别是中枢神经系统疾病中已得到广泛应用，但受心脏跳动、心律不齐以及肺部气体等多种因素影响，其在心脏领域的研究相对较少。近年来，随着MR设备的发展、新的序列设计、扫描技术及后处理方法的快速进步，心脏MR扩散张量成像（diffusion tensor cardiac MR，DT-CMR）技术进展迅速，有力推动了其在心血管疾病中的研究和应用。DT-CMR能够无创评估心肌组织微观结构，提供心肌细胞的显微组织信息，在心肌梗死、心肌病等方面取得了较大进展。本文就DT-CMR的成像基本原理、成像技术、相关参数的意义以及其在心脏疾病中的最新研究进展进行综述。 一、心肌微观结构是DT-CMR成像的基础 心肌细胞大小约为20 μm×150 μm，细胞之间交叉套叠在一起，横向呈分层排列。每层结构由5~10个心肌细胞组成，形成了心肌独特的二级“片层”结构，它在心脏结构和功能的动态变化中起着关键性作用。从单个心肌细胞来看心肌组织没有严格的排序，但心脏整体外观具有清晰的组织方向性。心肌细胞纵向排列呈现跨膜演变的双螺旋方式：即心外膜的左手螺旋（left-handed helical，LH）和心内膜右手螺旋（right-handed helical，RH）。近年来，一些组织学研究也证实了心肌细胞分布角度的跨膜变化，心肌细胞的角度从心内膜的正角度平稳地过渡到心外膜的负角度，零角度代表心肌中层的心肌细胞。在心脏收缩和舒张的动态运动期间，相邻的“片层”结构之间相互剪切，从而改变左心室室壁的厚度。早期，心肌细胞的“片层”理论并未引起足够的重视，但自从组织学证据提出“壁厚相悖论”（即心室收缩期心肌细胞增厚仅8%，但是心室壁却增厚40%）以来，很多研究证实了心肌“片层”结构重排的概念，即舒张期呈平行排列而收缩期为垂直排列［4］。这些心肌片层结构是DT-CMR的物质基础。 二、DT-CMR的成像技术 1.DT-CMR成像原理：DWI能评估水分子的扩散情况，水分子向各个方向均匀扩散称为各向同性扩散，否则称之为各向异性扩散。在心肌组织中，由于细胞和结缔组织作为屏障使扩散受到限制或者阻碍，因此其主要表现为各向异性扩散。为了全面地反映组织中水分子在各方向上的扩散情况，需要在多个方向上施加扩散敏感梯度场，这样可以对单个水分子扩散的各向异性作出准确的扩散敏感度检测，这种MR成像技术称为DTI技术。DTI是DWI技术的改进和发展，其中的扩散张量不是平面矢量，是三维的数学向量，它的获得至少需要施加6个方向的扩散梯度场。DT-CMR就是利用微观结构对扩散的影响，从而对心肌组织的微观结构信息进行成像。 2.DT-CMR主要成像序列：最早DWI数据的采集使用自旋回波（spin echo，SE）序列，称为Stejskal-Tanner序列。该序列首先使用90°射频脉冲，随之施加扩散梯度脉冲，然后是180°脉冲和第2个扩散梯度脉冲，最后采集自旋回波。由于常规SE序列对运动十分敏感，心脏作为运动器官，很难进行DT-CMR成像。随后序列研发者设计出具备运动补偿技术的SE序列，使用二阶的运动补偿序列进行动物活体以及离体心脏的DT-CMR成像，二者显示出较高的一致性，同时也进行了人体心脏DT-CMR成像，但是该序列对设备的硬件要求较高。 近年来，刺激回波采集技术（stimulated echo acquisition mode，STEAM）与平面回波成像（echo-planar imaging，EPI）相结合成为DT-CMR的主要研究序列。该序列将180°射频脉冲分解为2个90°射频脉冲，因此测量扩散的时间是1个心动周期，每幅图像都是在2个心动周期内获得；数据的采集同步进行，当施加扩散梯度时心脏处于同一位置，从而最大程度减少心脏运动的影响。研究者还在不断开发新的DT-CMR序列，如Nguyen等开发了二阶运动补偿及平衡稳态自由进动序列联合扩散准备技术，该技术能够在1个心动周期内进行DT-CMR，同时消除了对梯度的依赖性，但该技术不适合高心率患者，同样扫描一次只能进行单层成像。Mekkaoui等在以往单层成像基础上，采用可控混叠的快速并行成像技术联合多层激发射频脉冲与EPI序列，实现了自由呼吸的全心DT-CMR，但该序列扫描时间较长，对患者的身体状况有要求。最新报道Nguyen等研发了一种新的自由呼吸方式即二阶运动补偿和多任务呼吸运动校正序列，该序列利用二阶运动补偿扩散编码和多任务框架来有效校正呼吸运动，扫描可以覆盖整个左心室，患者的适用性较强。各DT-CMR成像序列的优缺点详见表1所述。
表1 心脏MR扩散张量成像主要成像序列优缺点比较 3.DT-CMR的主要后处理测量参数：DT-CMR的主要测量参数包括3个扩散数量值（λ1、λ2、λ3）、3个特征值（E1、E2、E3）、螺旋角（helix angle，HA）、次级特征向量角（secondary eigenvector angulation，E2A）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、各向异性分数（fraction anisotropy，FA）、横向角（transverse angle，TA）、纤维播散角度（propagation angle，PA）等，其中MD和FA是最常用的定量参数值。DT-CMR各定量参数及其意义见表2所述。
表2 心脏MR扩散张量成像的主要测量参数及其意义 三、DT-CMR测量参数的影响因素 随着技术的不断发展，DT-CMR测量参数在显示正常心肌细胞排列方向和“片层”结构的方向等方面具有很好的可重复性和稳定性，但由于扫描序列、采集方式以及扩散时间等因素的不同，其测量参数的可重复性也受到一些影响。MD和FA是DT-CMR成像中最主要的扩散参数。扩散的定量值与序列类型、采集的心脏时相等密切相关。Scott等对比了正常志愿者采用STEAM与M2-SE序列采集的参数，发现前者MD值与后者相比较低，而FA值较高，差异有统计学意义。这主要是扩散时间效应的结果即伴随着扩散时间的延长，组织内的水分子遇到了更多限制性的屏障。患者本身的因素也会对DT-CMR的测量参数有影响。例如，McGill等基于STEAM序列对43名健康人进行DT-CMR成像，他们发现MD值及FA值存在个体差异性，并与人体测量学结果有显著相关性（P<0.05），这提示在分析DT-CMR扩散参数时应考虑患者年龄、体表面积和左心室的相关测量值。此外还需要进一步确定应变、信噪比技术等因素对DT-CMR参数的影响；层面角E2A也随着心动周期而变化，舒张末期E2A为26°±6°，收缩末期E2A为54°±6°，活动度为27°±8°。此外，还有研究显示健康志愿者的心内膜和外膜之间的心肌细胞存在一个跨膜HA角度的变化，但其在不同时相的变化范围较小，差异无统计学意义，只是在收缩期末期心肌细胞更倾向于纵向排列。 四、DT-CMR的主要临床应用 1.心肌梗死：心肌梗死是心脏疾病中常见的急危重类型，梗死后心肌重构会带来一系列心律失常及心功能障碍等问题，远期预后比较差。早期干预心肌梗死后心肌重构成为提高患者生存率及改善预后的主要措施。DT-CMR在心肌梗死中应用相对较多，主要DT-CMR表现为梗死区及边界区的MD值升高，FA值降低，以及在非梗死区RH心肌细胞比例的改变。 研究者于2006年即首次报道了DT-CMR在急性心肌梗死患者的应用，他们发现与正常组比较，梗死区的MD值明显升高，FA值显著降低，提示急性心肌梗死后心肌微观结构及完整性发生改变。然而当时对于反映心肌“片层”结构方向的E2A及心肌细胞螺旋排列方向的HA的变化情况知之甚少。Das等的研究发现，ST段抬高的急性心肌梗死患者FA值显著降低（FA=0.25±0.03，P<0.001），收缩期E2A明显减小（E2A=49°±10°，P<0.001），同时HA图上RH心肌细胞比例减少。上述所有参数与3个月后左心室射血分数值具有一定相关性（r值分别为0.68，0.59，0.53）。以上结果表明DT-CMR可预测心肌梗死后左心室的心肌重构。 此外，在慢性心肌梗死患者的DT-CMR研究表明，与非梗死区相比，梗死区和边界区的MD增加，FA值减小，RH心肌细胞比例减少；非梗死区的RH心肌细胞比例增加，且非梗死区室壁厚度的增加与RH心肌细胞比例增加有显著相关性（r=0.66，P=0.005）。这主要是由于心内膜区域最易发生缺血，RH心肌细胞在心肌梗死时损伤最严重；非梗死区RH心肌细胞的增加是为适应室壁应力增加的重塑反应。Pashakhanloo等联合应用高分辨率DT-CMR和钆对比剂延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE）成像更加详细地阐述了慢性心肌梗死心肌纤维走行及瘢痕结构的信息，其中瘢痕组织的MD值增加43%，FA值减少35%，这些发现提高了对心肌梗死后心律失常和功能紊乱的认识。Mekkaoui等评估心肌梗死患者PA值的变化，他们发现心肌梗死区的PA值（10.34°±1.02°）显著升高（正常人心脏的PA变化一般小于4°），并与LGE成像（r=0.95）和心内膜电压有很好的相关性，这些结果提示DT-CMR对梗死后心律失常的发生有潜在的预测价值。 2.肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）：HCM是最常见的遗传性心肌病，主要表现为心肌细胞的肥大、排列紊乱、纤维化、微血管异常，其中心肌细胞的排列紊乱是最主要的组织学特征。DT-CMR可以评估HCM患者心肌细胞紊乱的信息，预测心律失常发生的风险。Tseng等发现在HCM患者中增厚的室间隔的FA值显著降低（P<0.05），从而证实了HCM患者肥厚的心肌组织存在微观结构紊乱。Ariga等［3］提出心肌细胞排列紊乱可能是导致HCM患者心律失常的原因，该研究显示与无室性心律失常的患者相比，心律失常的HCM患者肥厚节段心肌的FA值更低（0.41±0.03 vs. 0.46±0.06；P=0.007），因此认为HCM患者舒张期FA值的降低是心肌紊乱的最主要标志物，也是潜在的独立危险因素。Das等的研究显示，一部分HCM患者左心室室壁厚度、灌注正常以及节段无纤维化，但FA值也比对照组显著降低（0.29±0.04 vs. 0.35±0.02，P=0.002），提示这部分患者存在潜在的心肌细胞排列紊乱。他们同时发现这些患者的E2A值显著高于健康对照组的水平（60°±9° vs. 38°±12°，P<0.001），提示HCM患者心室壁增厚的原因。此外，他们还发现HCM患者心肌“片层”结构的活动度受损，因此即使在舒张期E2A仍然保持一个高的收缩样角度，这种心肌“片层”结构无法在舒张期恢复到与室壁趋向平行的状态，这被认为是舒张期的“松弛失败”。 DT-CMR还可以为HCM患者提供其他的心肌特征。一项针对HCM患者的研究显示，与对照组相比，心肌肥厚节段的平均ADC明显升高（P<0.005），与细胞外容积（extracellular volume，ECV）呈线性相关（r2=0.65）。这些研究结果证实DT-CMR可以在不用对比剂的情况下显示HCM患者心肌纤维化的发生，进而预测心律失常发生的风险。 3.扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）：DCM是心室扩大及收缩功能障碍，伴或不伴心力衰竭的一种混合性心肌病，可导致心律失常、猝死等常见并发症，患者预后不良。研究者对非缺血性DCM患者进行DT-CMR成像发现，与对照组相比，DCM患者在舒张期FA值降低（0.56±0.07 vs. 0.63±0.07，P<0.04），MD值升高，但是两组心脏时相之间的MD值没有显著差异（P>0.05）；在收缩期，对照组的HA显著增加，表明心肌细胞聚集更多纵向排列；然而DCM患者收缩期HA斜率没有明显变化（P=0.89）。该研究结果提示DCM患者心肌微观结构及细胞排列方式发生改变。Nielles-Vallespin等发现DCM患者的E2A在舒张期与对照组相似，但收缩期明显较低（40°，P<0.001），同时其活动度也显著降低（20°，P<0.001），这表明DCM患者中心肌的“片层”结构显著受损。Khalique等据此对DCM患者恢复期的心肌微观结构进行了评估，他们发现入组患者的左心室容积和射血分数完全恢复，但收缩期E2A值和活动度仍低于正常值（P=0.001），这表明恢复期DCM患者仍然持续存在微观结构异常。上述研究表明DT-CMR对评估DCM患者的恢复、病情缓解和预测复发风险具有潜在的临床价值。 4.其他心脏病变：研究者还在积极探索DT-CMR的其他临床应用，如心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）和先天性心脏病等。CA的主要病理改变为淀粉样纤维物质沉积于心肌间质疾病。Gotschy等通过DT-CMR序列对CA患者进行研究发现，CA患者的MD［（1.77±0.17）×10-3 mm2/s vs.（1.41±0.07）×10-3 mm2/s，P<0.001］和FA（0.25±0.04 vs. 0.35±0.03，P<0.001）与健康对照组之间存在显著差异性，其MD值与平扫T1值具有很高的相关性（r=0.908，P<0.001），而FA值与ECV值具有显著相关性（r=-0.851，P<0.002）。该研究证实了MD和FA的诊断价值。Khalique等对CA患者、HCM患者及对照组进行了DT-CMR对比研究，CA患者的MD值升高，FA值降低（P<0.001），证实MD和FA可以有效地鉴别CA患者与HCM患者。 先天性心脏病患者常常伴有心肌微观结构改变，但以往对这方面的认识还远远不够。利用DT-CMR有助于探索先天性心脏病心肌微观结构，为深入理解先天性心脏病的发生和发展提供新的见解和思路。例如，Khalique等通过DT-CMR发现完全性内脏反位患者跨膜HA角度以及E2A的活动度与正常人有显著不同（27° vs. 44°，P<0.001），提示完全性内脏反位患者存在心肌细胞排列紊乱、心肌“片层”结构及其功能受损。Tous等对法洛四联症、大动脉右旋转位、室间隔缺损、系统性右心室等多种类型的先天性心脏病进行离体DT-CMR成像研究，发现了FA、MA、HA、E2A等与正常对照组的显著不同。进一步证实先心病心肌微观结构的改变，拓宽了对先心病心肌微观结构的认识。 五、DT-CMR未来展望 DT-CMR作为一种新兴的无创MR技术，有着巨大的临床应用前景。目前的证据显示，DT-CMR能够识别心脏疾病微观结构的改变及演变过程，为心脏疾病的早期诊断及其病理生理过程的无创评估提供了一种新的技术手段。此外，最近一项研究还显示，利用DT-CMR可以描绘心脏的正常发育情况，显示人类胚胎时期左心室心肌纤维形成及排列，显示从孕8周开始，心肌结构蓝图、组织性和完整性已经基本形成，这有助于拓展胎儿心脏病学的新领域。但DT-CMR进入临床常规应用还面临很多挑战。（1）DT-CMR技术还需要进一步改进，提高成像的稳定性，加快图像的扫描速度，改善后处理的方法使参数结果更加稳定、可靠；（2）DT-CMR的创新速度还较慢，相信在不久的将来随着并行采集、压缩感知、人工智能等新技术在临床研究与实践中的广泛运用，将会使由于DT-CMR成像速度慢而被限制广泛应用的问题得到解决；（3）目前大部分研究还处于探索及临床前阶段，未来迫切需要多中心、大样本前瞻性DT-CMR研究，进一步提供循证医学的证据，提高DT-CMR在心脏疾病的危险分层和预后中的应用价值。 总之，DT-CMR技术作为一种检测心肌微观结构与功能关系的新技术，可以无创评估人体心肌细胞微观结构动力学以及病理生理过程及其变化，体现出很好的临床应用潜力。随着技术的进步，相信DT-CMR技术必将实现从临床前研究向临床应用的快速转化，加深对心脏疾病病理生理学过程的理解，并最终改善患者的预后，造福于人类健康。 参考文献(略) 来源：中华放射学杂志 |
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