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编者按 目前，手术、化疗、维持治疗已经成为公认的晚期卵巢癌治疗模式。维持治疗可抑制或清除残余肿瘤细胞，预防复发，卵巢癌的维持治疗包含两个层次，一是一线维持治疗，二是复发后维持治疗。卵巢癌一旦复发，通常不再可能治愈，新诊断晚期卵巢癌是达到潜在“治愈”的最佳时机，因此，一线维持治疗是卵巢癌患者获得更好预后的关键。今天我们分享一篇山东大学齐鲁医院姜洁教授在山东省临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会成立大会暨第一次学术会议上，学术演讲整理而成的文章，一起来探究晚期卵巢癌一线维持治疗的“前世今生”。 据WHO统计，2020年全球卵巢癌年新发患者数达31.4万例，其中中国患者占全球比例高达17.6%，中国是卵巢癌患者数最多的国家，属全球首位。卵巢癌有三个“70%”，约70%的新发患者为晚期，初始治疗后约70%的患者在2-3年内复发，由于缺乏新型突破性治疗手段，卵巢癌5年生存率多年来没有显著提高，约70%的患者在5年内死亡。 目前，手术、化疗、维持治疗已经成为公认的晚期卵巢癌治疗模式。长期疾病缓解，实现卵巢癌慢病化管理是初治晚期卵巢癌治疗的共同目标。其中，延缓复发是卵巢癌治疗的主要目标。为了达到能够延缓复发的目的，手术要求达到R0，随后给予足疗程化疗来最大程度清除残余肿瘤细胞，并通过维持治疗推迟进展、预防复发，主要药物有PARP抑制剂和抗血管生成剂。 维持治疗可抑制或清除残余肿瘤细胞，预防复发。通过相对经济、应用简便、耐受良好的一种有效治疗方法，来控制微小残留病灶（MRD），进而达到长期疾病缓解，甚至可能达到治愈的目的，这就是维持治疗最重要的意义。 目前卵巢癌的维持治疗包含两个层次，一是一线维持治疗，二是复发后维持治疗。卵巢癌一旦复发，通常不再可能治愈，新诊断晚期卵巢癌是达到潜在“治愈”的最佳时机，因此，一线维持治疗是卵巢癌患者获得更好预后的关键。从2018年至2022年，卵巢癌一线维持治疗在包括NCCN指南在内的全球各大指南中的地位不断强化。那么，晚期卵巢癌一线维持治疗如何演变至今的？ 一、维持治疗的“前世”——化疗及小分子抗血管药物在晚期卵巢癌一线维持治疗中的角色 卵巢癌一线维持治疗的历史演变，历经了化疗维持、抗血管药物--TKI、抗血管药物--贝伐单抗、PARPi等阶段。尤其是奥拉帕利、尼拉帕利、帕米帕利等PARPi的问世，改写了卵巢癌的治疗模式。 紫杉醇化疗维持治疗的研究——GOG178研究，将入组的完成初始治疗达到临床缓解的晚期卵巢癌患者分为两组，一组患者应用3个周期紫杉醇单药维持，一组患者12个周期紫杉醇单药维持。研究显示，与3个周期相比，12个周期紫杉醇单药维持显著改善患者PFS，但两组患者的OS无显著差异。基于这样的研究，2007年NCCN指南推荐，初始治疗（手术R0+6~8疗程标准化疗）后达临床缓解的晚期卵巢癌患者，可以使用紫杉醇单药维持治疗12疗程（2B类）。 另外一些关于紫杉醇化疗维持的研究证据，如After-6 Protocol 1研究显示，6个周期紫杉醇单药维持治疗未显著改善PFS、OS；GOG212研究显示，与随访组相比，12个周期的聚谷氨酸紫杉醇/紫杉醇维持治疗未显著改善预后，且神经毒性为主的不良反应增加，基于以上研究结果，2018年NCCN指南不在建议紫杉醇维持治疗。 小分子抗血管药物帕唑帕尼维持治疗的安慰剂对照研究——AGO-OVAR 16研究显示，与安慰剂相比，帕唑帕尼维持24个月显著改善PFS，但两组OS无显著差异。基于此研究2015年NCCN推荐帕唑帕尼用于晚期卵巢癌初始治疗后的维持治疗（2B类）。但是，在AGO-OVAR 16后来的研究发现东亚患者的疗效与非亚患者存有显著不同，不仅PFS无获益，甚至于与安慰剂组对比，维持治疗组OS更差。因此，2019年NCCN指南取消帕唑帕尼维持治疗。 二、维持治疗的“前世--今生”——贝伐珠单抗在晚期卵巢癌一线维持中的应用 贝伐珠单抗已成为卵巢癌最重要的靶向疗法之一，贝伐珠单抗通过与VEGF特异性结合并中和其生物学功能，阻断VEGF信号通路从而阻止肿瘤微环境中心血管的生长，产生抗肿瘤作用。从1973年这一抗肿瘤机制被提出，贝伐珠单抗陆续在其他肿瘤中获批适应症。从2011年开始贝伐珠单抗逐渐在晚期卵巢癌的治疗、维持治疗中发挥作用，主要发展历程如下：2011年欧盟批准用于卵巢癌的一线治疗；2012年欧盟批准用于首次铂敏感复发性卵巢癌的治疗；2014年欧盟批准用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗；2014年美国FDA批准用于治疗铂耐药复发性上皮卵巢癌，难治、复发性或转移性宫颈癌；2016年美国FDA批准用于治疗铂耐药复发性上皮卵巢癌，难治、复发性或转移性宫颈癌；2018年美国FDA批准用于晚期卵巢癌的一线治疗；2020年美国FDA批准PARPi奥拉帕利与贝伐珠单抗联合用于维持治疗对于一线铂类化疗有完全或者部分反应的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌；2021年中国CFDA批准用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗，另外还批准用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 GOG-0218研究是一项针对初治晚期卵巢癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。本研究中入组的患者按1：1：1分为三组，分别为单纯化疗组、贝伐珠单抗诱导组、贝伐珠单抗维持组。研究显示，贝伐珠单抗维持治疗组mPFS为14.1个月，与对照组（单纯化疗组）相比，贝伐珠单抗全程治疗组（治疗+维持组）显著降低肿瘤进程/死亡风险达28%，mPFS提高3.8个月，同时提示，联合一线维持治疗晚期卵巢癌，贝伐珠单抗需要长期治疗才能改善患者PFS。基于此研究，2011年欧盟批准贝伐珠单抗用于卵巢癌的一线治疗。GOG-0218亚组分析显示，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗显著延长卵巢癌合并腹水患者的PFS和OS，PFS延长了4.8个月，OS延长了3.4个月。 ICON7研究是一项针对初治晚期卵巢癌的多中心、开放、随机对照Ⅲ期临床研究。该研究显示，贝伐珠单抗联合一线化疗显著延长高危早期或晚期卵巢癌PFS，mPFS延长了2.4个月。ICON7探索性分析结果显示，一线化疗中加入贝伐珠单抗可改善PFS，所有分期均有PFS获益，尤其对于高复发风险患者，比如Ⅳ期、手术未达R0或未手术的患者可显著获益，研究数据证明，贝伐珠单抗联合一线化疗显著延长晚期卵巢癌高危人群生存，且高危卵巢癌人群的ORR提高。这也是中国指南的推荐原因。此外，ICON7研究还发现，持续使用贝伐珠单抗未增加不良事件发生率。 JCOG3022实验是日本首个评估贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗新诊断晚期的卵巢癌的安全性和有效性的单臂、前瞻性、观察研究。该研究充分证明了前两个研究的结论，同时提示贝伐珠单抗联合铂-紫杉醇化疗一线治疗晚期卵巢癌耐受性较好，持续收益明显，铂耐药复发率低致24.5%。 基于以上研究，中华医学会妇科肿瘤分会《妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体 临床应用指南》建议具高复发风险(IV期和未行手术及手术未达R0的III期)的晚期卵巢癌患者术后可应用化疗联合贝伐珠单抗初始治疗，达到完全缓解、部分缓解者给予序贯贝伐珠单抗维持治疗，推荐级别（I类）。 三、维持治疗的“今生”——PARPi在晚期卵巢癌一线维持治疗中的应用 晚期卵巢癌一线维持治疗经历了化疗维持不尽如人意和抗血管生成治疗的维持效果甚微等发展，进入到PARPi维持治疗时代，也引发临床医生更过的思考如下问题：维持治疗怎么选择？应该用什么药物？哪些卵巢癌患者需要做维持治疗？晚期卵巢癌一线PARPi维持治疗中如何排兵布阵？ 目前关于卵巢癌初始治疗CR/PR后的一线维持治疗研究有SOLO-1、PAOLA-1/ENGOT-ov25、PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012、OVARIO Ⅱ期研究、VELIA/GOG-3005等研究。不同研究PARP i选择和所面对的人群不同。 SOLO-1研究是双盲、随机、国际多中心、Ⅲ期临床研究，选择标准治疗后CR/PR的BRCA1/2突变晚期卵巢患者，给予奥拉帕利单药维持治疗，结果显示，维持治疗组mPFS达56个月，较安慰剂组组延长mPFS42.2个月，降低死亡风险67%。亚组分析显示，无论手术方式、手术效果及对化疗应答如何，奥拉帕利维持均可显著改善患者的PFS。而且长期随访显示奥拉帕利维持治疗的PFS获益在高、低风险亚组中一致。同时，中国队列的疗效结果与全球SOLO1研究结果一致。 PAOLA-1/ENGOT-ov25是一项奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药用于新诊断晚期卵巢癌含铂化疗后维持治疗的Ⅲ期临床研究，研究中，全人群mPFS延长了5.5个月。亚组分析显示，不论tBRCA状态，HRD阳性患者，联合治疗组PFS均能显著获益，至于HRD阴性的患者没有明显获益的原因，研究者认为可能与对照组为贝伐珠单抗而非安慰剂相关。同时，亚组分析显示，对于HRD阳性患者，不论tBRCA状态、不论FIGO分期、不同年龄，联合治疗组PFS均能显著获益。 PRIMA是针对晚期卵巢癌全人群一项双盲、随机、国际多中心、Ⅲ期研究，，旨在评估尼拉帕利对比安慰剂作为新诊断的卵巢癌一线维持治疗的疗效和安全性。该研究结果显示，一线含铂化疗后缓解的所有晚期卵巢癌患者，尼拉帕利维持治疗在临床上均显著改善了PFS，而对于HRD人群，与安慰剂组相比，尼拉帕利维持组的PFS显著改善。亚组分析显示，尼拉帕利在HRD亚组（BRCA突变和BRCA野生型）中达到相似的临床获益，HRD阴性的亚组中达到显著的临床获益，使进展或死亡的风险降低了32%，mPFS延长2.7个月。在PRIMA研究中，还基于患者基线体重和血小板计数制定了个体化的起始剂量方案。此外，亚组分析还显示，不论哪个年龄组，接受尼拉帕利维持治疗的晚期卵巢癌患者的疗效相似。PRIMA研究的post-hoc分析中，对手术时机和残留病灶进行分析，结果显示，ITT人群中，与安慰剂相比，接受PDS或IDS的患者使用尼拉帕利维持治疗的疗效相似。 OVARIO研究是一项针对贝伐单抗+含铂化疗后贝伐单抗+尼拉帕利维持治疗的Ⅱ期临床研究。研究显示，贝伐单抗+尼拉帕利维持治疗为初治晚期卵巢癌带来良好的临床获益 VELIA/GOG-3005研究是一项针对维拉帕利联合化疗序贯维持治疗用于高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的Ⅲ期临床研究。在该研究中，维拉帕利贯穿晚期卵巢癌治疗的始终，根据主要重点分析认为，在HRD/BRCA突变人群中的PFS获益，但在非HRD人群/BRCAwt/BRCAwt HRD人群的PFS均无显著获益。因此，该研究的最终结论是，包括维拉帕利的2个试验组ORR提高，但仅在化疗阶段联合的试验组并未延长PFS。其安全性分析显示，在联合治疗阶段，维拉帕利不良反应与化疗一致，与维持治疗阶段维拉帕利的安全性一致。但对于化疗联合PARPi是否加重不良反应的问题，并没有相关的数据。 基于以上研究，中华医学会妇科肿瘤学分会《卵巢癌PARP i临床应用指南》对卵巢癌一线维持治疗的推荐如下表。
四、总结 目前，晚期卵巢癌的治疗已经进入手术+化疗+靶向维持治疗的全程管理时代。临床医生在手术前，需仔细评估，若评估后认为肿瘤细胞减灭能达到R0，则直接手术，若不能达到R0，则新辅助化疗后手术。术后应规范使用化疗并根据患者BRCA/2和HRD检测结果等因素决定是否在化疗的同时使用贝伐单抗，多项研究表明初始治疗后的一线维持治疗可以显著延长患者的mPFS，贝伐单抗和PARP i在卵巢癌全程管理的维持治疗中凸显出的核心地位。 本文是妇产医典整理自于姜洁教授在山东省临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会成立大会暨第一次学术会议上的授课视频，经姜洁教授确认后发布，如需转载请联系我们。 专家简介
姜洁 山东大学齐鲁医院妇产科副主任 主任医师，教授 博士研究生导师 中国预防医学会生殖健康分会 常委 中国研究型医院学会妇产科专业委员会肿瘤化学治疗研究学组 副组长 山东省抗癌协会妇科肿瘤化疗和临床试验研究专委会 主任委员 山东省医学会妇科肿瘤专业委员会 副主任委员 山东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会 副主任委员 山东省医师协会妇产科专业委员会 副主任委员 教育部支课题、科技部重大专项课题和国家自然基金课题评审专家 妇产与遗传杂志 常委编委 现代妇产科杂志 编委 沃医妇产科集团联合创始人 |
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