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3 月 8 日，国家药监局发布公告，批准了海和药物 1 类新药「谷美替尼」的上市申请。这是一款口服高选择性 MET 抑制剂，用于 MET 外显子 14 跳变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），此前该药申报上市之时，曾被纳入优先审评。
截图来自：NMPA 官网 间充质上皮转化蛋白（MET）是一种受体酪氨酸激酶，最初发现于 1985 年，属于 RTK 的一个独特亚家族。MET 是一种调节上皮癌发生、发展和恶性肿瘤的致瘤决定因子，MET 表达增加对癌症进展和患者生存率也有预后价值，这些特征为肿瘤治疗的靶点 MET 提供了理论依据。 由于 MET 突变在许多肿瘤中都有发生，MET 抑制剂市场蕴藏着巨大潜力，近年来多家国内外药企围绕着 MET 小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC 等领域展开了激烈的角逐。 在谷美替尼获批之际，本文将从多个方面深度剖析 MET 抑制剂市场： 1、MET 突变的特点如何？MET 赛道前景如何？ 2、MET 小分子抑制剂国内外研发情况 3、MET 单抗、双抗、ADC 药物国内外研发情况
30 亿级赛道， MET 抑制剂市场前景光明 MET 通路异常激活在许多实体瘤中发生，包括脑癌，乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等，尤其是在肺肉瘤样癌（PSC）中，可高达 31.8%，而且传统化疗、免疫治疗都效果不佳。 这种异常激活可通过非 HGF 依赖性机制发生，主要包括 MET 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增、重排和 MET 蛋白过表达。MET 被认为是继 EGFR/ALK 之后 NSCLC 精准治疗领域又一重要的分子治疗靶点。
图片来源：丁香园肿瘤时间 根据 NCCN 指南统计，MET 外显子 14 突变在非小细胞肺癌中发生的概率约为 3%，且预后较差。我国每年新发的肺癌超过 80 万例，其中非小细胞肺癌约占 80% - 85%，在这一庞大的患者基数下，3% 突变率的 c-Met 突变患者其数量不可忽视。 据中康预计，到 2025 年 MET 外显子突变型 NSCLC 相关治疗药物行业规模有望达到近 30 亿元。另外，随着在其他癌种的不断拓展，MET 抑制剂的市场容量也还有潜力实现更大的突破。
数据来源：中康产业资本研究中心
从「一家独大」到「百家争鸣」， 中国 MET 小分子抑制剂赛道竞争日趋白热化 目前全球范围只有三款针对 METex14（MET14 外显子）跳跃突变小分子抑制剂获批上市，分别是默克的特泊替尼、诺华的卡马替尼，以及和黄医药的赛沃替尼，均针对 NSCLC 患者。 卡马替尼和特泊替尼分别于 2020 年 5 月和 2021 年 2 月获 FDA 批准上市。目前 NCCN 指南对于 NSCLC 一线全身治疗前检出 MET 14 号外显子跳跃突变的患者，指南优先推荐使用卡马替尼或特泊替尼作为一线治疗。 NCCN 推荐的 MET 14 显子跳跃突变 NSCLC 治疗方案
不过两款药物在中国都尚未上市，其中默克的特泊替尼动作更快，其上市申请已于 22 年 3 月获 CDE 受理，预计今年有望获批上市；而诺华的卡马替尼则略晚一年，今年 2 月申报上市。 「卡马替尼」中美日欧关键研发节点  「特泊替尼」中美日欧关键研发节点  「赛沃替尼」中美日欧关键研发节点
以上截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/） 赛沃替尼由阿斯利康与和黄医药共同研发，两家公司的交易早在 2011 年就已经达成。2021 年 6 月 22 日，赛沃替尼在国内附条件批准上市，成为了中国首个且唯一获批用于 METex14 跳跃突变 NSCLC 的创新药物，填补了国内 MET 抑制剂的巨大空白；今日海和的谷美替尼获批，又为国内患者提供了新的治疗选择。 赛沃替尼权益流转图
截图来自：Insight 数据库网页版 赛沃替尼具有明显的先发优势，不光携手实力强大的阿斯利康，2022 年市场销售额增长 159% 至 4120 万美元，在 23 年 3 月 1 日其还正式进入医保目录。 当然，潜力靶点也不可避免吸引了多家国内企业布局。其中既包括高选择性靶向 MET 单靶点的 TKI，也包括针对 MET 在内多个实体瘤靶点的新药，各具特色。 单靶点 TKI 来看，除了刚刚获批的谷美替尼，研发进度较快的还有浦润奥生物的伯瑞替尼，其上市申请同样被 CDE 纳入优先审评程序。 谷美替尼是一款口服的强效、高选择性小分子 MET 抑制剂，其全球关键 II 期 GLORY 研究结果表明，在治疗携带 MET14 外显子（METex14）跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，总体人群客观缓解率（ORR）为 60.9%，初治人群 ORR 更是高达 66.7%；中位缓解持续时间（DoR）为 8.2 个月，并且对脑转移患者有效。 伯瑞替尼（CBT-101，PLB-1001）是一种运用人源肿瘤移植模型（PDX），通过转化医学平台开展新药研究筛选获得的候选分子。它具有高度专一（靶向）性，并能通过血脑屏障，且在不同的肿瘤模型中都表现出很好的药效。 伯瑞替尼最初是由原中美冠科的科学家针对 c-Met 靶点研究后设计出的一个化合物。之后，中美冠科将该产品的中国权益授权给浦润奥，将中国以外权益留在公司自己手中。 值得一提的是，伯瑞替尼在含有 PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的脑胶质瘤患者中展现出不俗的疗效，相关临床试验也在进行中，这或许能增加伯瑞替尼在之后的赛道厮杀中的生存砝码。 而多靶点酪氨酸激酶抑制剂而言，正大天晴的 TQ-B3101 和 TQ-B3139 也值得关注。两款药物均为 ALK/MET/ROS1 抑制剂，正分别针对 ROS1 阳性和 ALK 阳性 NSCLC 推进上市审评进程，而其布局的临床试验，也涵盖到了 MET 阳性 NSCLC。 预计到 2023 年年底将有 3 - 4 款 MET 小分子抑制剂在中国获批上市，呈现出百家争鸣的局面，MET 赛道的竞争也将进入白热化阶段。 如何提升产品价值实现差异化，从而冲出重围获得市场的青睐，是摆在每一位参赛者面前棘手的问题。
「小荷才露尖尖角」， 单抗、双抗、ADC 药物方兴未艾 迄今为止，尚没有单克隆抗体类 c-MET 抑制剂获批上市。从项目动态来看，针对这一靶点的抗体药开发，更受企业热捧的是双抗和 ADC，而在上市方面拔得头筹的则是强生的 EGFR/c-Met 双抗 Amivantamab。这款双抗加速批准之后，还成为了双抗药物中首款针对实体瘤的上市产品。 MET 靶点抗体药成分类型分布
单抗方面，2016 年罗氏/基因泰克的 Onartuzumab (METMab) 针对非小细胞肺癌 III 期试验失败，此后未见新进展；礼来开发了 Emibetuzumab，最新一项临床试验的登记时间也早在 2014 年度。国内复宏汉霖也开发了 HLX55，处于 I 期临床状态。 双抗方面，Amivantamab 自然是典型代表。此前该药基于 Ib 期临床的优异数据，已经获美国 FDA 加速批准，用于经治的 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC。而在国内，2020 年 9 月该药也曾获得 CDE 授予的突破性疗法资格。 WCLC 2021 报道了 Amivantamab 的 CHRYSALIS 研究中 MET 外显子 14 跳跃突变队列的研究数据。Amivantamab 在 14 例可评估疗效的 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC 中的客观缓解率为 64%（5 例证实，4 例待证实），先前接受 MET 靶向治疗的患者也有疗效。中位确认客观缓解时间为 4.1 个月。 EGFR/MET 双抗和多抗，国内布局者有岸迈、贝达和嘉和等走在前列。 岸迈生物开发的 EGFR/c-MET 双抗 EMB-01 早在 2018 年度就启动了 I/II 期临床，22 年 9 月还启动了一项联合奥希替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 Ib/II 期临床试验。此外值得关注的是，该药还启动了针对消化道癌症的临床试验。 贝达药业/Merus 的 MCLA-129 当前也处于 I/II 期临床研究。除 NSCLC 之外，该药也针对胃癌、结直肠癌、头颈癌等癌种进行早期临床评估。 GB263T 是嘉和生物研发的 EGFR/cMET/cMET 三特异性抗体，GB263T 的 I/II 期临床试验已完成中国首例患者给药，用于晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者的治疗。 除了这些代表性项目之外，还有部分大学、机构采取了不同的靶点组合，如同济大学的 MET/CD3 双抗 BS001，广州医科大学附属第一医院的 MET/CTLA4 双抗 BsAb-5，PharmaAbcine 的 VEGFR-2/8MET 双抗 PIG-KM，这些都处于临床前阶段，还待观望。 MET 靶点全球双抗项目  截图来自：Insight 数据库网页版 而 Met ADC 的开发也还处于较早期阶段。 据统计，全球共有 15 款 Met ADC 在研，虽有 9 款进入临床阶段，但大多处于 I 期阶段。布局企业包括恒瑞、荣昌生物、再生元、礼来等。 进展最快的就是已进入 III 期临床阶段的 Telisotuzumab Vedotin，来自艾伯维。此外，再生元的 REGN5093-M114 已于去年 7 月在美国启动了一项 I/II 期临床试验（登记号：NCT04982224），预计完成时间为 2026 年 12 月。 在国内，据 Insight 数据库显示，目前仅有 3 款靶向 MET 的 ADC 在研，除艾伯维 Telisotuzumab Vedotin 外，荣昌的 RC108 略微领先一步，进入了 II 期临床，治疗晚期消化系统恶性肿瘤。恒瑞布局的 SHR-A1403 则处于 I 期临床阶段。
结语 总之，国内留给 c-Met 抑制剂的市场是充足的。不过作为肿瘤领域、尤其是非小细胞肺癌领域的热门研发靶点之一，竞争又是不可谓不激烈的。 单靶点抑制剂、多靶点抑制剂、单抗、双抗和抗体偶联药物（ADC）等，仅国内就有十余款 c-Met 靶向药物迈入临床阶段，因此要想抢占市场先机，唯快不破。 免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。 编辑：加一 点击阅读原文，立刻解锁！ |
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