【原】Angew：铜(I)-光催化烯烃的溴烷基化反应

CBG资讯公众号 2023-03-09 发布于江苏

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近日，德国雷根斯堡大学Oliver Reiser课题组利用溴代烷烃作为ATRA试剂实现了可见光介导的铜催化烯烃双官能团化反应。该反应在环境友好的条件下，产量高、反应速度快，对于未活化的烯烃同样适用。此外，作者还展示了该反应对生物大分子的后期官能团化和反应规模的扩大，这为进一步转化提供了多种可能性。这一研究还强调了铜在光氧化还原催化中的独特作用，显示出其在配位闭壳层内稳定并与自由基中间体相互作用的能力。EPR研究表明，这种从瞬态到持久性自由基的高度有利的环化相互作用甚至优于Ir光催化剂的效果。

ATRA（原子转移自由基加成）反应是一种以原子经济和步骤经济的方式构建分子的强大工具，可以追溯到20世纪40年代。在可见光光氧化还原催化下，ATRA反应可以发展成多种多样的反应，从而实现在烯烃的双键上引入前体RX。Cu(I)-菲罗啉配合物作为单独的光催化剂或Ir光催化剂与Cu(II)添加剂组合对这种反应特别有效。这是由于Cu(II)作为一种持久性自由基，能够与瞬态自由基相互作用，最终通过Cu(III)-中间体生成X^-。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作为内壳层模型的代表，许多ATRA反应已被报道，这是其它光氧化还原催化剂（如基于钌、铱或有机染料的催化剂）所不能实现的。Ooi课题组的工作实现了铱(III)催化光发散的溴代烷烃1到苯乙烯2的加成。作为关键的中间体，基于DFT计算提出了持久自由基C。结果表明，如果氧化光催化剂不能氧化C（即E_1/2(Ir^IV/Ir^III<1.0 V)），则异恶唑啉-N-氧化物3作为主要产物通过歧化途径生成。另一方面，对于E_1/2(Ir^IV/Ir^III>1.0 V)的Ir光催化剂，主要产物为ATRA产物4，C氧化为D。基于此分析，作者预计Cu(II)，例如，在[Cu(dap)₂]Cl（E_1/2(Cu^II/Cu^I=0.62 V vs. SCE)）中，具有较低氧化性的[Ir(tbppy)₃]⁺（E_1/2(Ir^IV/Ir^III=0.69 V vs. SCE)）或[Ir(ppy)₃]（E_1/2(Ir^IV/Ir^III= 0.77 V vs. SCE)）也应该产生3，除非Cu(II)能够成功地与C进行环化。Iwasaki等人已经证明，由Cu(OH)₂（50 mol%）引发的1e （R=Ph）和2a之间的相关热反应只产生3型异恶唑啉-N-氧化物，收率为84%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

于是作者开始了这一反应光催化版本的研究。用蓝色或绿色LED（455或530 nm）在[Cu^I(dap)₂]Cl存在下照射溴甲烷（1a）和苯乙烯（2a）。ATRA产物4a的产率为87-90%。[Cu^II(dap)Cl₂]，在光化学条件下通过Cu-Cl键的均裂很容易还原为Cu^I(dap)Cl，也可以成功反应。其他铜(I)配合物作为光催化剂时也能促进所需的转化，但效率略有降低。使用氯化铜(I)或氯化铜(II)或尝试在热条件下启动与AIBN的自由基链过程也不会促进反应。根据Ooi课题组的经验，非铜金属或有机光催化剂只有在氧化光催化剂是强氧化剂的情况下才会产生4a。然而，没有一种催化剂能与铜催化剂的转化效率相媲美。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，作者对该反应的底物范围进行拓展。从活化烯烃开始，苯乙烯在邻位、间位或对位含有弱给电子烷基取代基时可产生4b-4e, 4gj。而苯乙烯（p-OMe）中强给电子基团会形成复杂的反应混合物，这与以往Cu(I)催化ATRA反应的结果一致。苯乙烯部分的α-取代导致反应产物复杂，β-取代耐受良好。反应同样适用于杂环。不同位置的吸电子取代基的耐受性良好，产率在76%-90%。但该反应对于炔烃并不适用，1,3-二烯则会发生1,4-自由基加成（4ae）。该方案也适用于α，β-不饱和醛酮。重要的是，未活化的烯烃被证明可以兼容各种官能团，如三甲基硅基、卤素、氰基等。复杂分子的后期官能团化可产生相应的1,3-官能团化产物，产率为61-95%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，作者通过CW-EPR光谱（X-波段）研究了Cu(I)催化下的机理，并与Ir(III)催化进行了比较。得出结论，Cu与Ir(ppy)₃催化的相反产物选择性与持久自由基C （R=Bn）的存在（Ir）或不存在（Cu）密切相关。如果使用Ir(ppy)₃作为光催化剂，在1a、1b、1d和2a存在的情况下，观察到有机自由基（g_iso=2.006）的形成。而[Cu^I(dap)₂]Cl催化的反应中未检测到。在Ir催化下，EPR信号在超过15分钟的时间内稳定增长，表明其作为中间产物的持久性，与相关的氮酯自由基非常相似。

氮中心自由基的g值为2.006，α_N为1.4 mT，与TEMPO和相关的氮酯自由基相似。根据EPR信号的三重态特征，排除了B是引起该信号的原因。A也被排除在外，原因有三：预期寿命短，分裂模式不同，该信号仅发生在苯乙烯存在的情况下。

于是，作者提出如下机理。1与光催化剂I配位，产生的UV/Vis吸收位移得到II，II到1发生了单电子转移及C-Br键的裂解，产生中间体9和自由基A。通过X-射线分析从[Cu^I(dap)₂]Cl溶液中获得的单晶为9，证明了这一中间体。这种氧化还原变化的“原位”证据是由在MeCN中[Cu^I(dap)₂]Cl和1b的等摩尔溶液的EPR测量提供的，它提供了典型的Cu(II)光谱，表明配体具有八面体配位和轴向伸长。当使用10 mol% [Cu^I(dap)₂]Cl时，可以观察到Cu(II)的存在，这表明在催化条件下，这一步很可能发生。在确定Cu(II)物种后，将1当量的2a添加到二元混合物中，Cu(II)信号的强度立即降低，表明其快速转向抗磁性Cu物种。此外，即使在如此高的催化剂负载下，也没有观察到C的EPR特征，因此作者推断，Cu(II)通过形成Cu(III)中间体III（或E）来调节自由基的反应活性，因此通往自由基C的环化途径不再具有竞争性。