药物治疗是中晚期肝癌治疗中不可或缺的手段，其中靶向药物治疗占据重要地位。目前我国批准用于肝癌一线单药治疗的靶向药物有：索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼。
2018年，仑伐替尼在我国获批用于肝癌治疗。截至2023年2月，仑伐替尼在我国上市4年多，已经成为医保目录乙类药品，惠及了很多肝癌患者。
今天，觅健科普君结合最近发布的《仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见》[1]，和大家一起聊一聊仑伐替尼在肝癌治疗中的应用，以及副作用应对方式，为觅友们提供参考~
在临床应用中，仑伐替尼是不可切除的晚期肝癌患者的一线治疗药物，自获批上市起，受到诸多晚期肝癌患者的青睐。
根据REFLECT全球多中心临床Ⅲ期对照研究显示，仑伐替尼组中位生存时间非劣于索拉非尼；并且仑伐替尼组中位无进展生存期（PFS）9.2个月vs. 3.6个月，显著优于索拉非尼；疾病进展风险下降34%。
不过，靶向药的作用不仅止步于此，仑伐替尼在肝癌治疗的其他方面也取得了一定成绩。
以仑伐替尼为基础的治疗方案在肝癌根治性治疗中应用[1]
我国60-70%的肝癌患者初诊时已至中晚期，绝大多数患者已不宜首选手术切除。转化治疗则是中晚期肝癌患者获得根治性机会，并取得长期生存的重要途径。
对于潜在可切除的肝癌患者，以仑伐替尼为基础的系统抗肿瘤治疗方案±局部治疗是潜在可切除肝癌转化治疗的重要方式之一。
仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂（ICIs）和（或）局部治疗可获得较高客观缓解率（ORR）， 为不可切除中晚期肝癌患者带来手术机会。
有研究数据显示，在初始不可切除肝癌患者中，16%-56%的患者经过以仑伐替尼为基础的转化治疗后成功转化为可切除[1]。
当前仑伐替尼在肝癌新辅助治疗、术后辅助治疗方面还处于探索、验证阶段，期待未来能有好消息传来。
以仑伐替尼为基础的治疗方案在肝癌非根治性治疗中应用[1]
（1）联合介入治疗
介入治疗主要包括经动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）和经动脉放射栓塞（TARE）。
介入治疗联合系统性抗肿瘤药物常可以起到协同增效的作用，进一步提高中晚期肝癌患者的生存。这一联合治疗方案已经在中国多项肝癌临床诊断与治疗指南中得到推荐[1]。
仑伐替尼联合介入治疗也可以取得协同作用。既往研究结果显示：仑伐替尼对肝功能影响较小，在介入治疗后可以避免进一步加重肝功能恶化[4]。
今年发表的一项多中心Ⅲ期临床试验对比了 仑伐替尼单药 与 仑伐替尼联合TACE治疗晚期肝癌患者的疗效，研究一共入组338名患者[5]。
该研究结果显示：仑伐替尼联合 TACE 可显著改善晚期肝癌患者中位总生存期，联合治疗组比单药组患者总生存期延长了近6个月；联合治疗组的患者中位无进展生存期（PFS）也比单药组延长了4个月左右。在客观缓解率（ORR）方面，联合治疗组为54.1% ，是单药组的近两倍。
（2）联合免疫治疗
抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可以取得协同抗肿瘤效果，已成为肝癌一线治疗的重要手段。
真实世界研究结果显示：仑伐替尼联合ICIs可在二线及后线治疗中为肝癌患者带来生存获益。
肝癌患者一线使用阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体治疗进展后，二线使用仑伐替尼相较于索拉非尼可显著提高患者的中位无进展生存期一倍（6.1个月：2.5个月，P=0.004），中位总生存期则延长了5个月左右（16.6 个月比 11.2 个月，P=0.347）[6]。
仑伐替尼是首个根据患者千克体重调整药物使用剂量的靶向药物，在用药前通常不需要进行基因检测。
参照说明书推荐：对于体重＜60kg的患者，推荐剂量为8mg/次，每天一次，口服；对于体重＞60kg的患者，推荐剂量为12mg/次，每天一次，口服[2]。
我国《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则2022年版》建议：
仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。
切记不可一次服用两倍剂量，以免引起毒性反应[3]。
此外，在用药过程中，仑伐替尼也会导致患者出现一些副作用，主要包括高血压、疲乏、食欲下降、关节痛和（或）肌肉痛、腹痛、手足皮肤反应、蛋白尿、出血事件和恶心等[1-2]。
不过多数不良反应为轻中度，可通过暂停给药、下调剂量及支持对症等处理得以控制和逆转。
乏力是仑伐替尼常见的不良反应之一。
根据不良事件通用术语标准（CTCAE，NCI 4.03）分级[1]：
1级：表现为精神不振，常有疲乏感，可进行体力劳动，休息后疲乏的症状可减轻，但是难以恢复到正常状态。
2级：表现为精神疲乏、无力，日常生活和工作可以坚持，轻体力劳动就会非常疲乏，长时间休息也不会恢复正常状态。
3级：患者表现为精神极度疲乏，休息后无法缓解，不能进行正常活动，休息状态下也可感觉到疲乏，少言语。
（1）疲劳的对症治疗一般是镇痛、抗抑郁药，精神兴奋剂（哌甲酯）也是临床医生的常备选择。
（2）保证良好的睡眠。良好的睡眠习惯会纠正机体的生物节律紊乱以及免疫状态紊乱，减轻疲劳不适症状。
（3）适当的运动。睡眠与运动联合干预不仅可以有效缓解患者的癌性疲乏症状，而且能提高患者的生活质量，改善患者的预后。但注意睡前半小时尽量不要运动，也不要吃太多食物。
（4）对于1级或者2级的疲乏， 注意严密监测，可继续用药，通常无需剂量调整。当患者出现3级疲乏时，应暂停用药，积极给予对症处理，当恢复为≤2 级时，可降低剂量后继续使用仑伐替尼；若持续或进一步加重，则考虑永久停药。
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当患者出现腹泻时，应立即进行腹泻应对，以防止脱水。
腹泻的严重程度可以划分为三级：
1级腹泻：每日大便次数增加低于4次。
2级腹泻：每日大便次数增加4-6次。
3级腹泻：每日大便次数增加7次以上，失禁，需住院治疗，日常活动受限。
（1）首次出现时即应开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量4 mg，维持剂量2mg，直到腹泻停止。轻中度腹泻也可使用洛哌丁胺治疗，并调整饮食结构，注意监测电解质，口服或静脉补液；若持续或复发，考虑停药1周，症状缓解后再以原剂量重新开始仑伐替尼治疗[1]。
（2）对症处理后仍不能缓解的，则应根据医生指导减量或停药。需要注意的是，对于高龄患者，尤其是80岁以上患者，如果出现腹泻，应当给予全身支持治疗。
（3）日常尽量清淡饮食，避免吃可能会加重腹泻的食物，如辛辣、油腻的食物。
在仑伐替尼用药前，应当明确患者既往是否有高血压及基线血压情况。
（1）血压监测应当从用药前就开始，贯穿于整个治疗过程，尤其是治疗初期的2周内，要求进行每日监测。
（2）对于原有高血压病的患者，用药前预先良好控制血压 （<140/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；血压正常的患者不推荐预防性降压治疗[1]。
（3）当发现患者血压>140/90 mmHg或出现与血压升高相关的症状时（如明显头痛、头晕、视觉障碍等）， 请立即联系主治医师！
建议肝癌患者在仑伐替尼治疗开始前及治疗过程中，定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况。
（1）在最初2个月内每2周检查1次尿常规和（或）24 h 尿蛋白定量，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时要及时就医。
（2）尿蛋白检测强阳性，应进一步进行24h尿蛋白定量；尿蛋白定量≥2 g/24 h则建议暂停药物，待蛋白尿恢复至<2 g/24 h后，将药物减量后继续治疗。
（3）值得注意的是，一旦发生肾病综合征，应永久终止使用仑伐替尼，并且积极进行对症支持治疗[1]。
手足皮肤反应是仑伐替尼在临 床上常见的皮肤毒性之一。
（1）避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦， 可穿着宽松透气的鞋子、柔软的全棉手套和线袜；使用凝胶鞋垫等。
（2）避免压力式剧烈运动，避免接触高热和直接日晒，可使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品保护皮肤。
（3）避免进食辛辣、刺激性食物等。
肌肉、关节疼痛也是服用仑伐替尼最常会出现的药物副作用之一。
Ⅰ度：轻度痛，为间歇痛，可不用药；
II度：中度痛，为持续痛，影响休息，需用止痛药；
III度：重度痛，为持续痛，不用药不能缓解疼痛；
Ⅳ度：严重痛，为持续剧痛伴血压、脉搏等变化。
（1）轻度疼痛可不用进行特殊处理，可以采用热敷的方式来进行缓解。
（2）对于出现中度或者重度肌肉关节痛的患者，可口服低剂量的类固醇药物（0.5mg/kg/d）,可以有效缓解症状。
（3）对于严重性肌肉关节痛，应及时前往医院，寻求医生帮助。
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目前，出血在肝癌分子靶向药物治疗中的发生比例为7%-23% 。抗血管生成药物容易引起出血的机制尚不清楚[2]。
（1）对于具有高出血风险的患者，应该慎用抗血管生成靶向药物。包括三类情况：胃部存在活动性消化溃疡病灶，且大便潜血（++）者；3个月内有黑便和（或）呕血病史者；凝血功能异常，具有出血倾向者。
（2）在用药期间应严密监测凝血酶原时间（PT）和INR，关注患者是否发生出血倾向及其有关症状；一旦出现严重异常（指影响日常生活乃至危及生命），建议停药。
（3）如果发生上消化道大出血，必须立即停用靶向药物，并且按照临床常规积极治疗出血。如果在服用靶向药物过程中需要进行某种手术，应在预定手术前中断用药，术后直至伤口完全愈合后再恢复使用。
口腔溃疡也可以称为口腔黏膜炎。
世界卫生组织（WHO）将口腔黏膜炎分为4个等级：
0级：无症状
1级：疼痛±红斑
2级：红斑、溃疡、能进食固体
3级：溃疡，只能进食流质
4级：无法进食
对于处于1-3级，正在遭受疼痛的口腔黏膜炎患者，可以使用快速起效、持续时间长的黏膜保护剂。目前临床使用的黏膜保护剂，主要有口腔凝胶、口腔溃疡防护剂、自由基清除剂、必需氨基酸及过饱和钙磷酸盐等。
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最后提醒大家，在服药期间，觅友们如果感觉身体出现明显、连续的不适，最好还是及时去看医生、确定病因！
文中所出现的缓解药物仅供参考，用药前请一定咨询医生，以医嘱和药物说明书为准。祝大家都抗癌顺利！
