阵发性交感神经过度兴奋

前  言

基础知识

阵发性交感神经过度兴奋（Paroxysmal sympathetic hyperactivity,PSH）是一种由严重脑损伤引起的呈反复爆发模式的交感神经活动异常。这些交感神经激活的发作是短暂剧烈的，常由相应刺激因素诱发。

PSH诊断颇具挑战性，很容易与癫痫、呼吸衰竭、停药或非特异性躁动相混淆。

PSH以前有很多术语，例如：交感风暴，自主神经风暴，情景性自主的不稳定，伴有肌张力障碍的阵发性自主神经不稳定，间脑癫痫发作等。

病理生理学

正常情况下，来自皮质抑制区域的下行抑制通路对间脑、脑干和脊髓的交感中枢发挥负性调节效应，这些抑制通路的缺失导致了PSH的发生。（32906174）

确切的神经解剖基础尚不清楚。最密切的相关可能是内囊和后胼胝体后肢白质束的损伤（如，创伤后弥漫性轴索损伤）。

多个皮层和皮层下区域参与交感神经活动的调节，因此PSH的发生似乎存在相对弥漫性或多灶性的脑损伤。

如果没有来自大脑高级中枢的抑制性调节，交感神经活动就会失去控制。这类似于脊髓反射（例如，三重屈曲），通常由大脑高级中枢抑制，但可能由于抑制不足而变得过度活跃。

通常，来自大脑高级中枢的抑制性调节对脊髓处理感觉信息的方式进行梳理。如果没有这种调节，脊髓可能发生重塑。这种重塑构建了一个正反馈循环，导致正常感觉被感知为疼痛（异位性疼痛），这种异位性疼痛作为相对较小的刺激因素从而触发PSH发作。（29939858）

图1 在正常情况下，各种皮质、下丘脑、丘脑和其他皮质下输入调节脑干中枢的活性-PAG是这一过程中的关键脑干中枢之一。这些脑干核提供脊髓反射弧的抑制性驱动，从而在运动和交感传出神经的抑制性和兴奋性神经元间影响之间维持平衡，使正常的感觉刺激被认为是无害的。在PSH的兴奋/抑制比模型中，下行抑制的断开产生不适应的树突状细胞分支化和脊髓回路兴奋，非伤害性刺激触发增加的运动和交感输出（脊髓），并可能被感知为伤害性（中枢）。PAG =导水管周围灰质。PSH =阵发性交感神经过度兴奋。

图2 （A）PSH患者的激素和神经递质变化。激素和神经递质浓度的中位数和IQRs的的标准化比值（发作值/基础值）。发生PSH的TBI患者与未发生PSH的TBI患者（对照）之间的激素和神经递质浓度有显著差异（p<001）。（B）脑外伤恢复期患者刺激后的心率反应。100次刺激，在刺激前和刺激后相对基线的变化百分比，三组包括：正常的自主神经反应；短暂激活的交感神经反应；持续PSH，这增加了非伤害性刺激时交感神经反应。

流行病学

导致PSH的病理原因：

80%是由于创伤性脑损伤；重型颅脑损伤患者PSH发生率约为20%；PSH尤其与弥漫性轴索损伤有关；10%是由于缺氧性脑损伤；5%是由于中风（特别是较大的颅内或蛛网膜下腔出血）；5%是由于其他疾病，包括：急性脑积水，肿瘤，低血糖所致脑损伤，感染（如脑炎），脑脂肪栓塞综合征，自身免疫性脑炎。

PSH发生的危险因素：最初受伤的严重程度；年轻；男性。

临床表现

发病的临床背景与特点

PSH通常发生在严重和弥漫性脑损伤的情况下，发病初期有长时间的意识丧失（例如，创伤性脑损伤或缺氧）。

PSH最常在脑损伤后的最初两周内开始。随着阿片类药物和镇静剂的减少，发作可能会变得更加明显。平均而言，PSH发作大约每天1-3次。PSH通常在一年内自愈。

PSH的发作特点为：

（1）交感神经过度活跃：

心动过速（约98%）、高血压；

呼吸过速（可能表现为呼吸机不同步）；

出汗；

瞳孔扩张；

可能会出现体温过高或发烧。

（2）肌肉活动：

不到40%的患者存在病理性强直姿态（通常呈对称性）；

躁动；

个别发作呈长期性；

PSH通常由于可识别的触发因素（如气管内导管吸引、复位、疼痛或膀胱/肠膨胀）而迅速发作。

每次发作最多持续30分钟，之后会自动缓解。

诊断

如果静脉注射阿片类药物或苯二氮卓类药物导致发作解除，这支持PSH的诊断。

在两次发作之间，应该有几乎完全的缓解期。

鉴别诊断

鉴别诊断可因每个患者的症状而有所不同。在PSH发作呈现明确的发作模式之前，PSH的首次发作往往最令人困惑。例如，PSH的最初发作在临床上可能类似于脑疝（伴有高血压和双侧对称性强直姿态）。

导致交感神经活动反复发作的其他原因：

强直性癫痫发作可引起高血压和心动过速；

ICP升高在一稳定水平，尽管这些通常不会引起大量的出汗；

无法控制的疼痛或躁动发作；

由于呼吸衰竭导致的呼吸困难发作；

对阿片类药物或苯二氮卓类药物的戒断（这可能使得临床很难区分，因为PSH通常也是在镇静剂和镇痛药物戒断时产生的，需要仔细区分，观察发作的诱因和特点）；

脊髓损伤引起的自主神经反射障碍。这与PSH非常相似，但涉及脊髓损伤（而不是大脑白质）。与PSH不同，发作可能与心动过缓有关。

诊断方法

目前没有诊断PSH的实验室检测方法。因此，评估主要包括排除其他诊断的可能。

排除其它诊断的方法包括：

用脑电图排除癫痫发作；

用神经影像和超声评估结构性脑损伤（筛查颅内压升高）。

定义共识

下表是经专家协商确定的阵发性交感神经过度活跃的定义。

下表不一定是最终诊断依据，但确实提供了一种接近诊断的系统方法。

支持性治疗

避免PSH诱发因素

避免使用抗精神病药物（32906174）；

尽可能避免诱发因素（如：膀胱膨胀、气管内吸引）；

如果患者没有Foley导尿管，可以考虑每6小时进行一次膀胱扫描，行留置导尿，以避免膀胱膨胀；

适当的肠道治疗可以促进正常的肠蠕动，从而避免便秘；

在任何不可避免的诱发因素（例如，重新操作）之前，如果随后的发作是严重的，可以考虑使用阿片类药物或苯二氮卓类药物进行预处理。

最好的支持性治疗

营养支持：患者的静息能量消耗是正常水平的2 - 3倍，这可能导致体重大幅下降。

液体复苏：大量出汗可促进容量衰竭。

发热管理：体温升高似乎不是由下丘脑中的炎症传感器驱动的，所以他们可能对对乙酰氨基酚没有反应。如果发烧有继发性脑损伤的风险，可能需要物理降温技术（例如，降温毯或甚至可调的体外降温设备）。

临床治疗概述

概念1 -多模式疗法

PSH没有所谓的“灵丹妙药”（silver bullet）。

大多数患者需要多模式治疗：（28816118）

多种作用机制互补的药物联合使用。

使用中等剂量的多种药物可以实现协同功效，同时避免使用高剂量的任何单一药物可能产生的毒性。

概念2 -终止性治疗和预防性治疗

尽管有一些重叠，有许多许多药物在终止PSH发作和预防PSH发作方面疗效颇佳。患者通常需要定期的预防性治疗和终止治疗的组合。

用于中止PSH发作的药物的理想特性：

静脉给药可以快速起效（理想情况下在几分钟内）。

PSH会在30分钟内自行消退。因此，为了使任何终止性药物有效，它必须随时可用。

预防PSH复发药物的理想特性：

这些药物可以长期使用，不会引起过度的耐受性或戒断。

这些药物通常为口服药物，可长期服用（如出ICU后）。另外，是静脉注射右美托咪定可能被用作预防治疗，但这可能转变为口服可乐定以获得长期疗效（右美托咪定和可乐定都是中枢激动剂，具有类似的作用机制）。

终止性治疗

终止PSH发作的理由

（1）诊断作用：在尚不清楚的情况下，对吗啡的反应也可能有助于PSH的诊断。

（2）治疗作用：不受控制的阵发性交感神经亢进可引起发热和高血压，导致继发性脑损伤和不适。需要治疗的紧急程度取决于其严重程度。

阿片类药物

最好的经验性用药是吗啡，通常予以2-8mg剂量IV（但偶尔需要剂量高达15mg）。吗啡可能是最有效和首选的药物。如果吗啡在停止发作时无效，这就意味着可能需要替代性诊断。

芬太尼可以提供更快的起效优势，剂量为25-100 mcg IV（32476028）。

异丙酚

对于需要插管的病人来说，这是一个很好的选择。为了终止发作，可使用10-20mg的异丙酚静推。

苯二氮卓类药物

这些可能是有帮助的（例如，对阿片类药物有明显耐受性的患者）。

静脉滴注地西泮（剂量5-10mg）或静脉滴注咪达唑仑（剂量2- 5mg）用于迅速发作的患者。

预防性治疗

普萘洛尔

总评：心得安是预防PSH的一线药物。普萘洛尔是亲脂性的，对大脑有直接影响，比大多数其他受体阻滞剂更有效。

适应症/禁忌症：普萘洛尔不适用于心动过缓、失代偿性心力衰竭、低血压或心脏传导阻滞患者。

剂量：

首选口服给药，通常开始剂量为每6h~ 40mg PO。根据需要，在20- 80mg q4-8h范围内上调剂量。

静脉注射剂量：这方面的信息较少。起始剂量为1 mg，每6小时静脉滴注1 mg，根据临床症状上调剂量（30429730）。

加巴喷丁

总评：加巴喷丁在这里可能有用，它有可能调节诱发发作的异位性疼痛和神经性疼痛。加巴喷丁的一个优点是长期使用耐受性好。加巴喷丁的另一个优点是它不会引起低血压，便于与普萘洛尔或可乐定联合使用。

适应症/禁忌症：这是最有用的预防性药物之一。可能对神经性疼痛的患者特别有帮助。

剂量：开始时300mg TID。在肾功能正常的患者中可快速上升至3600或4800 mg/天的累积剂量。（25220846, 28816118）

α-2激动剂（可乐定，右美托咪定）

总评：中枢性α -2激动剂可能通过大脑和脊髓的活动下调交感神经活动。

适应症、禁忌症：

（1）对发作时心率增快和血压明显升高患者最有用。否则，应用时可能有诱发心动过缓或低血压的风险。

（2）这些药物也有轻微的镇静作用，可能对部分患者有益。

（3）静脉注射右美托咪定反应良好的患者可改用口服可乐定。

可乐定剂量：

开始剂量为每8小时0.1mg。每6-8h可滴定至0.1-0.3 mg，每日最大累积剂量为1.2 mg。

（28816118）；

从静脉注射右美托咪定过渡到口服可乐定：如果患者对右美托咪定耐受良好，则不太可能因可乐定而发生低血压。因此，可在开始时使用稍高剂量的可乐定（例如0.2-0.3 mg PO q6h）。

右美托咪定剂量：

滴定注射至效。避免注射，因为可会导致血流动力学的波动。

异丙酚         

异丙酚输注可用于插管患者；

这不是一个可行的长期策略，但它可以在滴定其他药物时使用。

非常规治疗方法

规范的长效苯二氮卓类药物是一种选择（有局限性，包括谵妄率增加、耐药和苯二氮卓类药物治疗PSH发作疗效降低）。如果绝对需要，可选择包括：氯硝西泮0.5-2 mg PO q8hr或可能地西泮5-10 mg PO q8hr。

（28816118）与苯二氮卓类药物类似，长期使用巴氯芬可能会并发谵妄、耐受性和停药。鞘内注射巴氯芬已成功用于治疗严重难治性PSH患者。

END

翻译：傅小云

编辑：吴春兰

审核：傅小云

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