导语 氧化反应是有机反应中的一个大类，具有丰富的反应模式和广泛的应用领域。氧气因其廉价易得、可再生、原子经济性高、副产物环保等优点，被认为是最理想的氧化剂之一。氧气的活性低于传统氧化剂，但利用铜配合物可以有效活化氧气使其高效参与氧化反应，相关方法在有机合成中取得了越来越多的成功。比如，使用铜催化好氧胺氧化反应可以突破常见烯烃双能团化中π键断裂模式的局限性，实现烯烃C=C键的完全断裂并构建新的C−N键和C=O键。然而，铜氧配合物的结构复杂、价态变化灵活且易生成不稳定的自由基物种，无论使用实验还是理论计算手段，完全澄清铜催化好氧反应机理都具有很大的挑战性。近日，蒋原野课题组在铜催化好氧反应的机理研究中取得进展，相关成果发表在ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.2c06040）。 前沿科研成果 理论计算研究烯烃链接酰胺到酰亚胺的铜催化好氧胺氧化反应机理 烯烃是一类常见的合成原料，它的双官能团化反应可以同时构建两个官能团，因而具有丰富的转化模式和可观的应用前景。其中，烯烃胺氧化反应允许分别引入含氮官能团和含氧官能团，涉及C=C键π键断裂的相关方法较多，而涉及C=C键的σ键断裂的例子则需要使用高活性氧化剂或贵金属催化剂。Chemler和焦宁课题组采用相对廉价的铜催化剂和氧气为氧化剂，分别报道烯烃链接胺到酰胺和烯烃链接酰胺到酰亚胺的好氧胺氧化反应。上述反应涉及N−H和C=C键的断裂以及C−N和C=O键的形成（图1）。两个课题组基于自由基捕获实验、同位素标记实验和动力学实验结果，提出了包含烷基过氧自由基1,3-氢迁移和醛类中间体Cα−H活化的初步反应机理，但其合理性难以通过实验手段作进一步验证。
图1. Chemler和焦宁课题组报道的铜催化烯烃链接(酰)胺好氧胺氧化反应和提出的反应机理（来源：ACS Catal.） 通过理论计算方法模拟，可以获取化学反应的能量与结构信息，避免了不稳定中间体难以合成和监测的问题，在分析复杂反应完整机理方面有其独特优势。然而，铜和氧气的配位模式丰富，铜配合物的价态变化方式灵活，铜配合物的最稳定自旋态可能随反应发生变化。这些特性给针对铜-氧气配合物及其衍生物直接参与反应物转化的理论计算研究带来了挑战，能够阐明相关催化反应完整机理的理论计算研究报道不足（图2）。此前，对于铜催化好氧脱氢类反应，Maseras、朱军和赵玉芬院士课题报道过炔烃C(sp)−H键三氟甲基化、自偶联和膦酰化反应机理；Koley课题组报道过胺N−H键芳基化反应机理。对于铜催化好氧加氧类反应，崔刚龙和Thiel课题组报道过苯酚和炔烃形成对羟基苯基酮的反应机理；蒋原野、杨道山和毕思玮课题组报道过C(CO)−Me键断裂形成醛和羧酸类化合物的反应机理；成贵娟和汪志祥课题组报道过烯丙位C−H键羟基化和HC(O)−R断裂形成酮和甲酸类化合物的反应机理。为了拓展对铜催化好氧反应中其它类型化学键转化机制的认识，蒋原野课题组近期利用密度泛函理论（DFT）方法对烯烃链接酰胺到酰亚胺的铜催化好氧胺氧化反应开展了机理研究，阐明了Cu(I)催化剂前体经由双核铜配合物途径原位生成活性Cu(II)配合物以及异抗衡离子的单核Cu(II)配合物催化好氧胺氧化的详细反应机制。
图2. 前人对铜催化好氧反应机理的理论计算研究以及该工作的研究体系（来源：ACS Catal.） 研究团队首先对Cu(I)催化剂前体引发的反应进行研究，发现单纯的单线态途径或三线态途径均不利。相比之下，铜配合物经过单线态N−H键活化，自旋态交叉形成三线态铜配合物，酰胺配体异构化和自由基环合的机理更为优势。但该单/三线态交叉机理的总反应能垒依然高达35.4 kcal/mol，表明Cu(I)配合物催化的上述过程难以在80 ℃的实验温度下进行（图3）。
图3. 计算所得Cu(I)配合物催化的N−H键活化和烯烃铜胺化的自由能势能曲线（单位kcal/mol）（来源：ACS Catal.） 随后，该研究团队考察了前人提出的Cu(II)活性催化剂LCu(OAc)OH的可行性，发现使用碱性更强的氢氧根活化N−H键的确在动力学和热力学上都更加有利，且后续自由基环合总能垒（26.4 kcal/mol）下降至实验温度允许范围（图4a）。烯烃的铜胺化中间体D15随后释放出烷基自由基R2生成Cu(I)配合物S1，前者被氧气捕获形成烷基过氧自由基R3，再结合S1可以快速生成关键的烷基过氧Cu(II)配合物D18（图4b）。进一步研究显示烷基过氧自由基R3和配合物D18均难以在实验条件下一步完成1,3-氢迁移。对此，研究团队发现了一种由醋酸根协助的分步机理可以完成形式上的碳到氧1,3-氢迁移，具体过程为醋酸根首先作碱通过质子耦合的电子转移（PCET）机理过渡态DTS14完成C−H键断裂并形成醋酸配位的Cu(I)配合物D19，然后经过DTS15发生协同的PCET/O−O键断裂过程得到α-酰胺化醛中间体b1并再生活性Cu(II)催化剂D9。该分步机理的总能垒为28.7 kcal/mol，在实验条件下可行。
图4. 计算所得LCu(OAc)OH催化的烯烃链接酰胺到α-酰胺化醛中间体的自由能势能曲线（单位kcal/mol）（来源：ACS Catal.） 对于α-酰胺化醛中间体b1到产物酰亚胺的转化过程，该研究发现前人提出的醛Cα−H键活化机理可以通过逆[2 + 2]环合反应生成产物，但在动力学上更容易形成CO2为副产物，与Chemler课题组观测到CO为副产物的事实矛盾。为此，研究团队提出LCu(OAc)OH可以看作是碱性的自由基，通过PCET型机理完成C(O)−H键活化生成酰基自由基R4和Cu(I)配合物，再发生脱羰反应即可产生CO和烷基自由基R5（图5）。R5与氧气、Cu(I)配合物继续反应得到烷基过氧化Cu(II)中间体，再经由类似D18的后续反应最终得到酰亚胺类产物。在实验温度下，上述C(O)−H键活化机理比Cα−H键活化机理的能垒低3.1 kcal/mol，且形成副产物CO，与实验观测相符。
图5. 计算所得LCu(OAc)OH催化的α-酰胺化醛中间体到酰亚胺产物的自由能势能曲线（单位kcal/mol）（来源：ACS Catal.） 接着，该研究团队进一步揭示了Cu(I)催化剂前体原位形成活性Cu(II)催化剂LCu(OAc)OH的详细机理。该过程依次生成双核Cu(III)-oxo配合物，双核Cu(II)-OH配合物以及异双核Cu(II)-Cu(I)配合物，并涉及酰胺底物N−H键的质子转移，双核铜配合物自旋态变化和异步协同PCET等关键基元步骤。通过双核铜催化机理，两分子Cu(I)催化剂前体最终可以形成一分子LCu(OAc)OH活性催化剂和一分子LCu(OAc)OOR活性中间体，它们均可独立启动胺氧化反应。 此外，该团队还对比研究了LCu(OH)2、LCu(OAc)2和LCu(OOH)2等带相同抗衡离子的Cu(II)配合物在该反应体系中作为活性催化剂的可能性。LCu(OAc)2的醋酸根碱性低于氢氧根，而使N−H键活化在热力学上失利，抬高了后续自由基环合的总能垒。LCu(OH)2相比于自由基环合更容易发生脱水反应形成LCuO，并容易被原位形成的HOAc酸解（不考虑CuO配合物溶解性的情况下）再生为LCu(OAc)OH。LCu(OOH)2由Cu(I)催化剂前体形成的过程在动力学上不如LCu(OAc)OH的形成过程优势，因而也被排除掉。LCu(OAc)OH作为该胺氧化反应催化剂的优越性在于它带有不同性质的抗衡离子。碱性较强的氢氧根在反应初期的N−H键活化过程中有较强的促进作用，而碱性适中的醋酸根可以有效平衡分步1,3-氢迁移中的C−H键断裂（碱性有利）和过氧根质子化（碱性不利）过程。
图6. 基于理论计算结果提出的铜催化烯烃链接酰胺到酰亚胺的好氧胺氧化反应机理（来源：ACS Catal.） 综上所述，蒋原野课题组应用理论计算方法对烯烃链接酰胺到酰亚胺的铜催化好氧胺氧化反应机理进行了系统研究，揭示了包含醋酸协助的分步碳到氧1,3-氢迁移和C(O)−H键活化的新机理，阐明了经由双核铜配合物形成活性单核Cu(II)配合物和单核Cu(II)配合物催化胺氧化反应的详细过程（图6）。该研究展现了单、双核铜配合物在铜催化好氧反应中的不同作用以及异抗衡离子Cu(II)催化剂的优越性原理。依据理论研究结果，该研究团队还对铜催化好氧反应的实验设计提出如下建议：异抗衡离子Cu(II)催化剂具有比带相同抗衡离子的Cu(II)催化剂更丰富的反应性质，应该在铜催化方法学研究中加以重视；相比于该研究中复杂的异抗衡离子Cu(II)催化剂产生过程，使用LCuO与强酸HX酸解形成LCu(OH)X，再与其它盐进行阴离子交换可能是一种更为方便的异抗衡离子Cu(II)催化剂合成方法。 课题组简介
右二为该论文第一作者 蒋原野课题组致力于物理有机化学研究工作，侧重理论计算方法研究均相有机反应机理，主要关注以廉价易得原料，如氧气、二氧化碳、一氧化碳、醇、烯烃等为氧源和碳源的反应体系。通过相关研究揭示反应优势机理，澄清反应速率和选择性的影响因素及其调控机制，挖掘反应优化和设计的新思路，从基础研究角度助力可持续化学发展。课题组成立以来，在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Sci. China Chem.、Org. Lett.、Green Chem.、J. Org. Chem.等在内期刊发表通讯（含共同）作者论文31篇，详见课题组主页：www.yuanyejiang.cn。 蒋原野副教授简介
蒋原野，男，曲阜师范大学副教授，硕士生导师。2010年获中国科学技术大学理学学士学位，化学专业，指导教师傅尧教授。2016年获中国科学技术大学理学博士学位，有机化学专业，指导教师傅尧教授，刘有成院士。2016年加入曲阜师范大学工作，主持完成国家自然科学基金青年基金项目一项、山东省自然科学基金青年项目一项。在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Sci. China Chem.、Org. Lett.、Green Chem.、J. Org. Chem.等在内的期刊发表一作或通讯作者论文42篇。获2022年度山东化学化工学会“科技进步奖”二等奖（第二排名），2017年度《中国科学：化学》优秀审稿人奖。 关于人物与科研 今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。 |
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