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一种新的图像分析方法揭示了癌细胞如何通过操纵它们的大小来抵抗治疗。研究人员发现，癌细胞能够自行缩小或变大，以应对环境中的挑战，例如药物治疗。该研究近期发表在《科学进展》杂志上。
通过将生化分析技术与数学分析相结合，伦敦癌症研究所（ICR ）的科学家们能够揭示基因变化导致癌细胞大小变化的机制。这些发现可用于开发新的治疗方法。 研究人员认为，较小的细胞可能更容易受到DNA损伤剂的影响，例如化学疗法结合靶向药物，而较大的癌细胞可能对免疫疗法反应更好。 该研究3月13日发表在《科学进展》杂志上。它将创新的高功率图像分析与 DNA 和蛋白质检查相结合，以研究数百万皮肤癌细胞的大小控制。 皮肤癌黑色素瘤是由两种不同的基因突变驱动的，60% 的病例是由 BRAF 基因突变引起的，而 20% 到 30% 的病例是由 NRAS 突变引起的。 研究人员着手通过使用数学算法分析大量 DNA 和蛋白质数据来研究携带这两种突变的皮肤癌细胞在大小和形状上的差异。 主要区别在于细胞大小。BRAF 突变癌细胞非常小，而 NRAS 突变癌细胞要大得多。耐药的 NRAS 细胞甚至更大。 较小的细胞似乎能够承受更高水平的 DNA 损伤，因为它们非常集中于修复 DNA 的蛋白质，如 PARP、BRCA1 或 ATM1 蛋白质。 ICR 研究人员认为，这可能使他们更容易受到 PARP 抑制剂等药物的影响，PARP 抑制剂是阻断负责修复 DNA 损伤的蛋白质的药物，尤其是与化学疗法等 DNA 损伤剂结合使用时。 相比之下，较大的 NRAS 突变癌细胞包含对其 DNA 的损伤，而不是修复它、积累突变和扩大。这些较大的细胞并不那么依赖 DNA 修复机制，因此使用化学疗法和 PARP 抑制剂对付它们可能不会那么有效。 科学家们认为，更大的细胞可能对免疫疗法更敏感，因为它们的大量突变可能使它们看起来对身体更陌生。他们已经在通过进一步的研究探索这一理论。 研究人员认为，BRAF 和 NRAS 突变可能通过调节称为 CCND1 的蛋白质水平及其与其他蛋白质的相互作用来驱动细胞大小的差异，CCND1 参与细胞分裂、生长和维持细胞骨架。 虽然这项研究的重点是皮肤癌细胞，但研究人员怀疑这种大小改变能力及其对治疗反应的影响在多种癌症类型中都很常见。他们已经在乳腺癌中发现了类似的机制，现在正在研究这些发现是否适用于头颈癌。 这一发现为了解癌细胞的大小如何影响整体疾病提供了新的见解，从而可以通过分析细胞大小更好地预测癌症患者对不同治疗的反应。 现有的药物甚至可以用来在免疫疗法或放射疗法等治疗之前迫使癌细胞达到所需的大小，这可以提高它们的有效性。 研究负责人、伦敦癌症研究所癌症形态动力学教授 Chris Bakal 教授说：“我们认为癌症是失控和不可预测的，但我们使用图像分析和蛋白质组学首次表明某些遗传和蛋白质的变化导致癌细胞大小的可控变化。癌细胞可以收缩或生长以增强它们修复或控制 DNA 损伤的能力，这反过来又会使它们对某些治疗产生抵抗力。 他继续说道，“我们认为我们的研究具有真正的诊断潜力。通过观察细胞大小，病理学家可以预测药物是否有效，或者细胞是否会产生耐药性。未来，甚至有可能使用 AI 来帮助指导病理学家，方法是快速评估细胞的大小以及最有可能起作用的治疗方法。我们也希望我们的发现能带来新的治疗策略，例如创造药物来靶向调节细胞大小的蛋白质。” 这项有趣的基础研究提供了皮肤癌细胞基因改变与细胞大小之间的相关性。它开启了使用遗传改变和细胞大小作为皮肤癌对治疗反应的生物标志物的潜力。特别令人兴奋的是，细胞大小也可能是其他癌症（如乳腺癌或头颈癌）对治疗有何反应的重要生物标志物。 参考文献 “Characterization of proteome-size scaling by integrative omics reveals mechanisms of proliferation control in cancer” by Ian Jones, Lucas Dent, Tomoaki Higo, Theodoros Roumeliotis, Maria Arias Garcia, Hansa Shree, Jyoti Choudhary, Malin Pedersen and Chris Bakal, 25 January 2023, Science Advances. |
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