阿贝西利（Abemaciclib）——国内获批上市的第二款CDK4/6抑制剂

导读：2020年12月30日，据NMPA官网显示，礼来制药CDK4/6抑制剂阿贝西利获批上市，这是国内获批的第二款CDK4/6抑制剂。阿贝西利（Abemaciclib）商品名为唯择®（Verzenio），这是一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂，由礼来公司开发，能够选择性抑制周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期调控，并阻止肿瘤细胞增殖。

乳腺癌在严重威胁女性健康的恶性肿瘤中位居首位，其中ER+/HER-2-亚型约占70％。据报道，我国每10名新诊断的乳腺癌患者中就有1名为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的中位生存时间仅为2年左右，5年生存率仅为20%左右。此外，早期乳腺癌患者经过手术和标准化疗后仍有30%-40%发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者亟需全新的治疗方式。研究表明，细胞周期调控与乳腺癌的发生发展密切相关。细胞周期依赖性激酶抑制剂可以选择性抑制肿瘤组织中Cyclin-CDK复合物的活性，从而阻断细胞周期进程，阻止肿瘤细胞的异常增殖^[1]。

阿贝西利（Abemaciclib）商品名为唯择®（Verzenio），这是一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂，由礼来公司开发，能够选择性抑制周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期调控，并阻止肿瘤细胞增殖。该药物于2017年在美国和2020年在中国获得批准上市。

1. 阿贝西利的研发与作用机制

当CDKs-Cyclins-CKIs网络发生异常时，我们就需要寻找药物来帮助维持细胞周期调控的稳态。有文献表明，CDK（细胞周期蛋白激酶）及其调节因子和底物是不同类型癌基因改变的靶点，这就促使科学家们对小分子CDK抑制剂的探寻。目前有两种不同治疗策略可以调节CDK活性：针对CDK活性的主要调节因子（间接策略）和抑制CDK的催化活性（直接策略）。而直接抑制CDK活性一直是开发强效细胞周期抑制剂最成功的策略。

阿贝西利是CDK4/CDK6的抑制剂，这些激酶与细胞周期蛋白（Cyclin）结合。在雌性受体（ER）阳性的乳腺癌细胞系中，Cyclin D1和CDK4/6促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化、细胞周期进程和细胞增殖。体外实验表明，持续暴露于阿贝西利可抑制RB的磷酸化，阻止细胞周期从G1到S期，从而导致衰老和凋亡。在小鼠体内成瘤模型中，阿贝西利每天作为单一药物或与抗雌激素药物联合使用，导致肿瘤体积缩小。

2. 阿贝西利的临床研究

阿贝西利（Abemaciclib）批准在国外治疗晚期或转移性乳腺癌是基于两项名为MONARCH-2和MONARCH-3的III期临床试验的结果[2]。MONARCH-2研究结果显示，阿贝西利+氟维司群可显著改善HR+/HER-2-患者内分泌治疗后的中位PFS（16.4个月和9.3个月）和OS（46.7个月和37.3个月）。MONARCH-3的结果显示，阿贝西利+芳香化酶抑制剂可显著延长既往未接受系统治疗的晚期乳腺癌患者的PFS（28.2个月vs 14.8个月）。

此外，阿贝西利对早期乳腺癌患者也有效。一项多中心III期临床试验 MONARCH-E[3]的结果表明：对于 HR+/HER-2-的早期乳腺癌患者，相比传统标准术后辅助内分泌治疗，阿贝西利联合术后辅助内分泌治疗能够显著降低乳腺癌的复发风险或死亡相关风险。

3. 阿贝西利（Abemaciclib）vs哌柏西利（爱博新）

在临床上常会遇到这样的问题，既往用过哌柏西利(爱博新)治疗后进展的乳腺癌患者，如果行阿贝西利治疗还有效吗？我们来看一下最新的研究报告。一项包含6个研究中心、合计87例ER+晩期乳腺癌患者哌柏西利耐药后接受阿贝西利治疗，结果表明哌柏西利耐药患者对阿贝西利的耐受性及反应性均良好，仅少数患者由于毒性反应停药。多数患者接受了阿贝西利+抗雌激素药物（47.1%）或者芳香酶抑制（27.6%），其余接受了阿贝西利单药治疗(19.5%)。这项多中心回顾性研究表明，哌柏西利耐药的ER+乳腺癌患者仍可从阿贝西利的治疗中获益。因此，阿贝西利相对哌柏西利在耐药性、有效性方面具有一定优势，可作为二线治疗方案。

4. 阿贝西利（Abemaciclib）的适应症

（1）晚期或已转移的HR+和 HER-2-的乳腺癌患者。
（2）对于乳腺癌激素治疗后病情恶化的患者，可与氟孕酮合用。
（3）早期因远处转移而接受化疗的乳腺癌患者。
（4）阿贝西利与芳香化酶抑制剂联合应用可作为绝经后妇女乳腺癌的一线激素治疗方案。

5. 阿贝西利（Abemaciclib）的用法及用量

（1）与氟维司群(Fulvestrant)联用联合用药的剂量为150mg，每日两次，口服。
（2）单药推荐剂量为200mg，每日两次，口服。

阿贝西利一般以6个月为一个疗程，出现耐药性之前不间断用药。每位患者的具体用药疗程还需遵循临床医生的医嘱。

6. 阿贝西利在国内上市情况及售价

2020年12月30日，据NMPA官网显示，礼来制药CDK4/6抑制剂阿贝西利获批上市，这是国内获批的第二款CDK4/6抑制剂。

目前，国内已有不少药企对阿贝西利开展了类似药物的研究，其中齐鲁制药公司生产的类似药已在美国获得临时性批准，该药将于阿贝西利专利保护期到期后正式上市，并且其在国内市场已于2020年12月获批上市，成为该品种第一款国产药物。其他药企如恒瑞医药、正大天晴等也已经进入研制筹备阶段。

2021年阿贝西利迎来了首次大幅度降价，具体价格可以咨询海外医疗机构（如：医伴旅），阿贝西利还参加了2021年的医保谈判，希望通过谈判成功进入国家卫生保健系统，使更多的病人受益！

7. 前景与展望

阿贝西利作为新上市的CDK4/6抑制剂，使无数乳腺癌患者获得了显著的疗效，改善了生存质量。大量晚期乳腺癌患者正在等待新药物及新治疗方式的问世，每上市一个新药物，患者就多了一份希望。阿贝西利在中国的上市给100万乳腺癌患者带来了福音。中国抗癌协会康复分会委员史安利教授说: “治疗乳腺癌的高昂费用，使得许多患者难以维持。期待日后各方后续的努力，通过技术创新来控制药物成本并提高其普适性，从而使更多患者能够早日从中受益。”

如何帮助晚期乳腺癌患者减轻经济负担，获得规范用药，避免因病失去进一步治疗的机会，是中国妇女基金会近年来在乳腺癌患者救助领域一直努力的目标。中国妇女发展基金会副秘书长董葵表示：“希望此次携手礼来公司推出的乳腺癌患者慈善援助项目，能让更多患者早日获得阿贝西利这样的创新药物，受现代医学的卓著进展，再次点亮患者生命之光!”

参考文献
[1] Huitric E, Verhasselt P, Andries K, et al. In Vitro Antimycobacterial Spectrum of a Diarylquinoline ATP Synthase Inhibitor[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51(11):4202-4204.
[2] Organization W H. Use of Bedaquiline in the Treatment of Multidrug-resistant Tuberculosis[J].  2013.
[3] Rawal S, Sood R, Mahajan N, et al. Current status and future prospects for tuberculosis.[J]. international journal of pharmaceutical sciences & research, 2010.