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结直肠癌（ColorectalCancer，CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤。2020 年数据统计显示，全球新发结直肠癌 196 万例；我国新发病例 55.5 万例，死亡病例 28.6 万例，平均每 1 分钟就有 1 人确诊结直肠癌，每 2 分钟就有 1 人死于结直肠癌；我国结直肠癌新发人数占全球 28.8%，死亡人数占 30.6%。从 2010 年到 2020 年，10 年间，我国 10 年结直肠癌发病率增长 126%，年均增长 9.5 %。  图片来源：2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC） 癌症基因组测序通过识别人类恶性肿瘤中具有预后和治疗价值的新的基因改变和驱动事件，给癌症治疗领域带来了革命性的变化。其中一种遗传学改变是ERBB2（也称为HER2）基因扩增。大约 20% 的乳腺癌病例和 15% 的胃癌病例受到 HER2 状态的显著影响，因此，抗 HER2 治疗已成为这一人群的标准治疗。其中，酪氨酸激酶 (Tyrosine kinase, TK) 在细胞内担任许多讯号传递的开关，它的突变常常引起癌症。TKIs 正是以该酶为靶点，靶向治疗癌症。 目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是 mCRC 的主要的抗 HER2 治疗选择。今天我们为大家汇总了小分子 TKIs 药物。 1.图卡替尼（Tucatinib） 图卡替尼（Tukysa，tucatinib）是一种口服小分子 HER2 蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，曾被 FDA 授予突破性疗法认定和优先审核。临床前研究显示，与单独使用任何一种药物相比，图卡替尼和曲妥珠单抗的组合在体外和体内显示出更高的抗肿瘤活性。 2023 年 1 月 19 日，FDA 已批准图卡替尼（TUKYSA）与曲妥珠单抗联合用于既往治疗过的 RAS 野生型 HER2 阳性转移性结直肠癌。这是 FDA 批准的首款 HER2 阳性转移性结直肠癌的疗法。 2.吡咯替尼（Pyrotinib） 吡咯替尼是一种不可逆的泛 HER TKI，靶向 HER2、EGFR 和 HER4，于 2018 年在中国获批用于治疗 HER2 阳性复发性或转移性乳腺癌，并在肺癌和胃癌等其他实体肿瘤中显示出抗肿瘤作用。 2022 年 12 月 6 日，由浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授及袁瑛教授团队开展的吡咯替尼联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性晚期结直肠癌多中心 II 期临床研究结果发表于Cancer Science（IF 6.716），研究结果显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗在 RAS/BRAF 野生型 HER2 阳性晚期结直肠癌患者中显示出富有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性，为 HER2 阳性晚期结直肠癌患提供一种新的治疗选择。 3、奈拉替尼（Neratinib） 奈拉替尼作为一种口服不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向HER2、EGFR 和 HER4。在细胞系和异种移植中，奈拉替尼比TKI拉帕替尼（lapatinib）更有效。另一项研究结果显示，在几种含有 HER2 突变的肿瘤类型中，奈拉替尼具有良好的活性水平。奈拉替尼强化辅助治疗方案获得了国际、国内多项指南的推荐。 4、BDTX-189 BDTX-189 是一种口服，不可逆的小分子抑制剂，其靶向针对 ErbB 激酶 EGFR 和 HER2 的非药物致癌驱动突变。 BDTX-189 能够选择性抑制 HER2 变构突变（S310F、R678Q、V777L、L755S 和 V842I）、EGFR 外显子 20 插入突变（SVD、NPH、ASV 和 FQEA）、HER2 外显子 20 插入突变（YVMA 和 GSP）以及 HER2 p95 突变。 该药物针对的突变广泛分布于多种癌症中，包括膀胱癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。迄今为止，尚无能够靶向所有这些突变的单一疗法获得批准。 5、呋喹替尼（Fruquintinib） 呋喹替尼是一种有效的、高选择性和口服 VEGFR 1、2、3 酪氨酸激酶抑制剂，由 Hutchison MediPharma 发现并开发用于治疗实体肿瘤。2018 年 9 月，呋喹替尼在中国获得全球首个批准，用于接受至少两种系统性抗肿瘤治疗失败的转移性结直肠癌患者治疗。临床研究表明，它具有脱靶毒性低、耐药性好、疗效强等优点。 呋喹替尼是国产的 VEGFR 1、2 和 3 抑制剂，在治疗结直肠癌方面展现出了良好的疗效，已获 中华人民共和国国家食品药品监督管理总局（CFDA） 批准上市。 总结 目前，针对 CRC 的精准治疗相对较少，HER2 正在成为 CRC 中除 RAS 和 BRAF 之外的重要靶点，将 HER2 靶向治疗的临床获益扩展到 CRC 意义重大。传统的 ISH、FISH 检测为 HER2 阳性 CRC 患者的筛选提供了支持，CGS、NGS 等新兴技术对 HER2 阳性 CRC 的辅助诊断、疗效预测具有指导意义。HER2 阳性诊断标准的统一为更好地开展抗 HER2 研究奠定了基础。 编辑 | 七叶一枝花 审核 | 花花 |
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