胸科之窗
这不仅仅是一个公众号....
|
胸科之窗 这不仅仅是一个公众号.... 马志明编译 广州市胸科医院  文献来自：Fol M, Koziński P, Kulesza J, Białecki P, et al. Dual Nature of Relationship between Mycobacteria and Cancer. Int J Mol Sci. 2021 Aug 3;22(15):8332. doi: 10.3390/ijms22158332. PMID: 34361097
摘要：尽管分枝杆菌作为抗肿瘤药物的治疗作用已有数十年的历史，但最近的流行病学和实验研究表明，分枝杆菌相关的慢性炎症可能是癌症发病机制的一个可能机制。结核分枝杆菌和非结核性鸟分枝杆菌复合群感染被认为可能是导致肺癌的病因，而溃疡分枝杆菌与皮肤癌发生相关。慢性分枝杆菌感染导致肿瘤发展的风险被认为是许多宿主效应机制在肿瘤发生的不同阶段起作用的结果。在本文中，我们关注分枝杆菌与癌症之间相关性的性质，描述基于分枝杆菌的癌症治疗的临床意义以及慢性分枝杆菌感染促进肺癌风险升高的流行病学证据。 关键词：卡介苗（BCG）；结核；肺癌；免疫反应  引言 肺癌和肺结核 (TB) 每年导致全球数百万人死亡。尽管自确定TB的病原体——结核分枝杆菌 (M.tb)已经150 年，但尚未完全了解慢性炎症可导致肿瘤过程的发展。据信，这种情况也可能适用于致病性结核杆菌，其存在可能会刺激肺癌的发展。另一方面，分枝杆菌疫苗株——牛分枝杆菌卡介苗（卡介苗芽孢杆菌）——几十年来一直用于治疗膀胱癌。这些事实显示了分枝杆菌的双重性质。在这篇综述中，描述了分枝杆菌参与肿瘤（肺癌）和抗癌机制。
TB与肺癌流行病学 TB的病原体是毒性M.tb，每年造成超过 200 万人死亡，据认为全世界有四分之一的人群为由该病原体引起的无症状感染者，这种状态称为潜伏性TB[1] 。大约 5%-10% 的感染者会出现活动性TB（一种有症状的感染形式），主要发生在肺部。在世界范围内，TB是十大死因之一，也是由单一传染性病原体（高于 HIV/AIDS）引起的首要原因。在全球范围内，估计有 1000 万人（范围 890-1100 万人）患有TB，2019 年共有 140 万人死于TB [2]。TB存在于所有国家和年龄组。在 2019 年发生TB的个体中，男性占 56%，女性占 32%，儿童（<15 岁）占 12%。新型毒性冠状病毒 (CoV) 被命名为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)，导致目前正在世界各地蔓延的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行，由于对TB诊断的延误增多，可能对TB传播以及发病率和死亡率产生影响。从而降低住院率以及临床严重程度增加。尽管 COVID-19 大流行的影响尚不明显，但需要对所有国家TB中心进行严格监测，以防止感染的破坏性后果 [3]。 肺癌是世界死亡率排名的主要恶性肿瘤之一[4]。全球趋势表明，在不久的将来，主要由于心血管疾病防治的进展，预期寿命将会增加。因此，预期癌症成为主要的死亡原因，这从包括波兰在内的许多国家进行的流行病学分析的例子中可以看出其原因[5]。潜在致癌环境因素的暴露增加也可能导致癌症发病率迅速增长[6]。2020年流行病学数据显示，全球新诊断肺癌病例超过 200 万例，导致 180 万人死亡，占全球估计新发癌症病例总数的 11.4%，占癌症死亡人数的 18%[7] 。肺癌是男性癌症发病率和死亡率的主要原因，而在女性中，肺癌的发病率排名第三，排在乳腺癌和结直肠癌之后，死亡率排名第二，排在乳腺癌之后（图 1）。据估计，2020 年美国 (US) 有 140,730 人死于呼吸系统癌症，其中 135,720 人死于肺癌和支气管癌 (96.4%) [8]。因此，在美国每年由肿瘤疾病引起的 606,520 例死亡病例中，近四分之一是肺癌和支气管癌[8]。这给卫生系统带来了巨大的挑战，并给社会带来了经济负担。相比之下，2018 年，波兰国家癌症登记处收到了近 167,500 例新病例和 101,400 例癌症死亡的信息。恶性肿瘤占所有男性死亡的 25.9% 和所有女性死亡的 23.1% [9]。一般来说，在波兰，肺癌占所有恶性肿瘤死亡的 30%，每年肺癌的发病率约为 20,000 例 [10]。尤其令人担忧的是，女性吸烟的百分比持续上升，这体现在女性新诊断肺癌的百分比[11]。有趣的是，尽管肿瘤疾病主要发生在吸烟男性中，但大约 15% 的肺癌患者是从未吸烟的女性 [12-14]。
图 1. 2020 年美国，与其他癌症类型相比，按性别划分的新病例和死亡人数估计值最高的是肺癌。估计值四舍五入到最接近10，不包括基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和原位癌，膀胱癌除外。排名基于模型预测，可能与最近观察到的数据不同。 M.tb感染与恶性肿瘤发展的相关性 尽管烟草烟雾是肺癌发展中最有影响的病因学危险因素 [15]（公认烟草烟雾的致癌作用与 90% 以上的肺癌病例有关）[16]，但其致癌特性是也归因于氡（镭衰变产生的无色无味放射性气体）和石棉（通常用于商业和工业环境的天然纤维状硅酸盐矿物）[17-19]。另一个肺癌发病率增加的因素是病原体引起炎症的感染，这已被证明会促进癌变[20]。20%-31.3% 的肺癌病例中检测到人乳头瘤病毒 (HPV) 感染，具体取决于受测人群。HPV 感染最常见于亚洲人群 [21,22]。人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的致癌特性也与肺癌有关 [23]。肺癌也可能与巨细胞病毒[(CMV)、猿猴病毒 40 (SV40) 和多瘤病毒（约翰坎宁安病毒 (JCV) 和 BK 病毒 (BKV)]感染有关 [22,24]。慢性炎症过程的哮喘也被认为是与肺癌风险增加显着相关的一个因素（OR 1.44，95% CI 1.31-1.59；p <0.00001）[25]。已证实由细胞内病原体 M.tb 引起的肺结核会增加肺癌的风险和死亡率 [26-30]。在 Yu 等人对并存病进行校正的队列研究中，肺结核患者肺癌的校正风险比 (aHR) 为 3.32 (95% CI: 2.704.09) [27]。据估计，在结核病患者中肺癌的发病率是非结核病患者的11倍，在Liang等的系统综述中证实了肺癌与既往结核病之间的相关性 (RR 3.43; 95% CI: 1.936.11) [31]。最近一项涉及韩国 20,252 例参与者的队列研究表明，与对照组相比，陈旧性肺结核患者患肺癌的风险比为 3.24（95% CI，1.875.62）。此外，在陈旧性肺结核患者中，与对照组比较，从不吸烟者、既往吸烟者和当前吸烟者的肺癌风险比分别为 3.52（95% CI，1.1710.63）、2.16（95% CI，0.895.24）和3.71 (95% CI, 1.499.22)。这表明，与没有肺结核的普通人群相比，既往陈旧性肺结核的个体患肺癌的风险增加 [32]。另一方面，众所周知，癌症患者的结核病发病率较高。在癌症患者的回顾性队列分析中，结核病的 aHR 为 1.67（95% CI：1.421.96）[33]。食管癌、口腔癌和肺癌（分别为 6.4、3.5 和 2.8）和血液系统恶性肿瘤的结核病发病率比（IRR）最高（IRR 3.0）。在一项前瞻性研究中，发现实体器官恶性肿瘤患者患结核病的风险几乎是非恶性组患者的 4.5 倍 [34]。 结核病与肺癌之间的相关性尚不完全清楚。肺癌可以独立发展并降低局部免疫力，导致潜伏性结核病复发或出现新的外源性感染。TB 中的长时间炎症反应伴随着肺组织的大量重塑可能是癌症的一个原因。慢性 M.tb 感染也与细胞发育不良和鳞状细胞肺癌 (SCC) 相关。通过产生 DNA 损伤，分枝杆菌感染的巨噬细胞可能在 TB 诱导的致癌作用中发挥作用。这些发现支持结核病与恶性转化之间的因果关系[35]。考虑到 TB 与肺癌之间存在强关联的主要理由是，癌可以从 TB 瘢痕（瘢痕癌）发展而来，通过结核空洞的上皮化生而发生，在旧的 TB 病变中发展，并重新激活旧的 TB 病灶 [36]。TB相关的慢性炎症和纤维化可导致基因突变和变化。肺实质组织与结核病和肺癌有关。此外，肺癌中的持续咳嗽、形态血管变异、淋巴细胞增多过程以及某些免疫介质（如白细胞介素）的产生是导致结核病在肺癌中起作用的假设因素 [26,31,37–39]。根据一些研究，诱导坏死和细胞凋亡或复发性TB，尤其在免疫功能低下的患者中，可导致白细胞介素 (IL)-17 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α 的增加，这可以降低肿瘤蛋白 53 (TP53)活性或增加 B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 表达，降低（Bcl-2 相关 X 蛋白）Bax 表达，并通过降低线粒体细胞色素氧化酶表达来抑制 caspase-3 表达 [40,41]。也有人提出，在接受 BCG 疫苗后，宿主免疫系统得到加强，干扰素 (IFN)-γ、一氧化氮和 IL-2 的水平增加。因此CD4淋巴细胞功能增强，抗癌免疫力增强[42]。 在与肺癌相关的危险因素的背景下，个体基因易感性，包括位于这些位点（10q25.2、6q22.2 和 6p21.32），并非没有意义 [20]。肺癌的分子变化可分为生长因子受体[表皮生长因子受体（EGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、间充质上皮转化因子（MET）]、易位[间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS原癌基因 1 (ROS-1)、RET 原癌基因 (RET)]、癌基因激活 (Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS)、v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 (BRAF)、盘状结构域受体- 2 (DDR2)、磷酸肌醇-3-激酶催化 α 多肽 (PIK3CA))、抑制基因 [(肿瘤蛋白 53 (TP53)、肝激酶 B1 (LKB-1)、磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN)] 的失活和表观遗传变化[43]。 在 M.tb 感染的情况下，可能被认为在恶性肿瘤发展中起关键作用的另一个因素是免疫缺陷，定义为免疫系统功能缺陷的遗传或获得性疾病 [44]。由于对肿瘤的免疫监视受损以及与感染和/或炎症过程相关的异常，免疫缺陷的遗传疾病可能易患肿瘤[45]。已发现许多损害巨噬细胞、树突细胞、NK 细胞和 T 淋巴细胞功能的疾病 [46]。基因中的特定突变包括信号转导和转录激活因子 1 (STAT1)、NF-κB 必需调节因子 (NEMO)、干扰素调节因子 8 (IRF8)、GATA 结合蛋白 2 (GATA2) 和细胞色素 B-245 β 链 ( CYBB) 已被证明会使个体易患分枝杆菌感染，包括TB[46]。Mendelian对分枝杆菌病 (MSMD) 易感性的研究证实了对 TB 易感性增加的遗传基础[47]，这是一种由弱毒性分枝杆菌引起的临床疾病，如卡介苗和非结核分枝杆菌 (NTM)。获得性免疫缺陷以及治疗期间使用的免疫抑制药物也可能导致分枝杆菌疾病的发展。文献报道儿童白血病在骨髓移植后或化疗期间与发生 TB 和 BCG 或 NTM 感染的风险升高相关[48-50]。此外，还发现对于移植或其他疾病（如严重再生障碍性贫血或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）接受免疫抑制药物治疗的患者存在 NTM、M.tb 和 BCG 感染 [51-55]。然而，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染是发展为活动性 TB 的最常见风险因素，导致获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 患者的死亡率升高 [56]。HIV 感染通过导致 CD4 T 细胞免疫的进行性下降较强影响 TB 的发病，导致临床 TB 的风险更高，肺外受累更频繁，影像学征象不典型 [57]。HIV 阳性患者由于 T 细胞介导的免疫缺陷，可能容易出现非结核分枝杆菌感染的后果，表现为空洞性或非空洞性肺病以及播散性疾病 [58]。 分枝杆菌作为癌症的致病因子 越来越多的研究表明与慢性分枝杆菌感染相关的癌症风险增加 [27,59-62]。病原体诱导的持续性炎症和肿瘤发生之间的联系被证明主要是M.tb，但也有一些非结核菌株，包括鸟分枝杆菌复合体或溃疡分枝杆菌 [63-65]。 M.tb 作为持久性病原体的成功很大程度上归因于其在宿主组织中存活的能力。它已经获得了各种策略在巨噬细胞、前线宿主免疫防御细胞内生存和繁殖，避免获得性免疫反应或破坏其后果 [66,67]。通过抑制巨噬细胞成熟和溶酶体酸化以及抑制氧化应激、细胞凋亡和自噬，M.tb 能够在宿主体内长期存在。慢性结核性炎症的标志是肉芽肿的形成，包括免疫细胞聚集，包括中心的巨噬细胞、巨细胞和泡沫状巨噬细胞，周围是富含淋巴细胞的边缘区 [68]。在 M.tb 感染期间肉芽肿的有效维持，需要多种免疫活性细胞的活性，可能会产生易于恶性转化的微环境 [69-71]。许多基于体外和体内实验的假设试图解释 M.tb 诱导的炎症事件有助于肺癌的发生[59,60]。人们普遍认为，肿瘤发生的过程包括几个步骤：起始阶段，涉及 DNA 损伤；促进阶段，涉及细胞增殖和固定突变前病变的突变；和肿瘤进展步骤，包括突变细胞的扩增和随后的肿瘤生长[72,73]。M.tb 相关癌症可能是慢性炎症变化的结果，导致肺空洞、钙化淋巴结和支气管旧疤痕中的上皮化生[36]。最常见的癌症形式是空洞性肺癌、引流支气管癌和外周肺瘢痕癌 [74,75]。肿瘤发展过程的初始阶段是将巨噬细胞和其他细胞趋近到 M.tb 感染部位[60,76,77]。由活化的巨噬细胞和其他白细胞产生的多种有毒物质，例如活性氧中间物、组织破坏性蛋白酶，以及前列腺素、白三烯和细胞因子，会引发严重的炎症反应，导致组织损伤和基因组改变 [60 ,76-81]。巨噬细胞和上皮细胞中由核因子 NF-κβ 介导的促炎途径的激活伴随着 DNA 受损细胞增殖率的增加，这与 cyclooxygenase-2 产物刺激的血管生成增加相结合导致了肺肿瘤发生 [72,82]。此外，修复由M.tb引起的炎症反应而受损的组织会导致肺组织纤维化和瘢痕形成，这也与肺癌风险增加相关。多年来M.tb 感染的肺组织经历了多个过程的炎症和组织修复，这为肿瘤发生创造了有利的环境并增加了肺癌发生的风险 [59,60,82]。此外，M.tb可以诱导炎症介质的释放，例如肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和白细胞介素 (IL)-1、IL-2 和 IL-12，它们可以被视为癌症促进剂 [81] 。 许多研究已记录了结核病和多种组织学类型的肺癌同时或相继发生；然而，两者之间的因果关系仍不清楚 [27,31,61,83-88]。在中国台湾、美国和立陶宛进行的地区性及全国性人群队列研究表明，TB是肺癌的独立风险因素 [27,61,86,89]。在印度进行的一项研究表明，30%-33% 的肿瘤患者肺部发现 M.tb 病变，作为比较，普通人群中这一比例为 7% [90]。其他研究小组也证实了在疤痕和陈旧性TB病灶部位发生肺癌 [38,61]。在小鼠模型中，Nalbandian 等发现肺部慢性 M.tb 感染足以引起与 TB 肺部病变相关的细胞通过鳞状细胞发育不良向恶性鳞状细胞癌的多步转化 [91]。作者观察到，除了使 DNA损伤的活性氧和氮中间体外，TB肺部病变内M.tb 感染的巨噬细胞产生上皮调节蛋白，这是一种属于表皮生长因子家族的蛋白质，可能参与启动和促进肺肿瘤发生。Cao等的一项研究提示 M.tb 可能通过程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 信号通路抑制 Th1 免疫反应并促进肺癌转移，而 Holla 等认为通过下调肿瘤抑制因子 P53 的表达来抑制 TNF-α 介导的细胞凋亡是分枝杆菌辅助 II 型上皮细胞致瘤的可能机制 [92,93]。 麻风分枝杆菌 (M. leprae) 是导致其他分枝杆菌病的麻风病和非结核分枝杆菌 (NTM) 的病原学因素，也与癌症风险增加有关 [64,94–96]。Ratoosh等报道了皮肤恶性肿瘤和麻风病之间的相关性，表明同一病变中同时存在麻风杆菌和癌症可能继发于目前的高细菌负荷[94]。Lande 等的一项研究显示在既往或同时存在鸟分枝杆菌 (M. avium) 复合群 (MAC) 肺部感染的人群中肺鳞状细胞癌的发病率很高 [64]。还报道了1例鳞状细胞癌患者感染了蟾蜍分枝杆菌[97]。鸟分枝杆菌亚菌种副结核分型的慢性持续存在是肠道中慢性特发性炎症性肠病 (IIBD) 的病因，已发现其与 IIBD 相关和散发性结直肠癌的发展相关 [98]。研究发现溃疡分枝杆菌感染与皮肤和其他器官的瘢痕癌发生相关，而在日本青鳉的肝组织中慢性海分枝杆菌感染充当肿瘤促进剂 [73,95]。尽管许多科学证据表明慢性分枝杆菌感染与肿瘤发生密切相关，但它们的因果关系仍存在争议。关于由感染产生的慢性炎症环境是否会导致癌症的发展，或者肺癌是否会导致分枝杆菌感染的发展，仍然是一个悬而未决的问题。这两种情况都可能正确，但确定哪种情况更频繁地发生可能是一个挑战。 M.tb 可以影响其他器官以及肺部。迄今为止，已经报道了 5 例原发性肝恶性肿瘤与孤立性肝结核并存的病例 [99]。有人提出，分枝杆菌诱导的活性形式的氧可以损伤细胞 DNA 并导致癌症的发展。此外，M.tb 的纯化蛋白衍生物 (PPD) 可以上调淋巴细胞中血管内皮生长因子的表达，具有显着的血管生成和有丝分裂特性 [99]。另一方面，癌症治疗也有助于TB的发展[100]。肝细胞癌和肝硬化经动脉化疗栓塞可能导致有症状的活动性TB的发展。在TB 复发的患者中，共存疾病可能是最大的因素，但肝硬化是发展为活动性疾病的主要因素 [101]。使用 PD-1 抑制剂治疗肿瘤，包括黑色素瘤，也会影响TB的发展。不幸的是，这个问题还没有解决。.在小鼠模型中，观察到 TB 抗原特异性 T 细胞数量减少，这可能与抑制剂对感染的作用有关 [102]。此外，小鼠的寿命缩短，并观察到严重的肺坏死[103]。然而，如果发生肝硬化，抗TB治疗也有发生肝癌的风险 [104]。这解释了在开始抗癌治疗之前诊断结核病患者的必要性[100]。 作为治疗药物的结核分枝杆菌 虽然细菌大多被认为是病原体，但在150 年前已被怀疑其病原体可用于治疗癌症。两位德国医生 W. Bush 和 F. Fehleisen 独立提出这一假设，当时他们注意到住院患者意外感染化脓性链球菌时其肿瘤消退 [105]。在癌症治疗中微生物的应用可以追溯到 19 世纪，当时William Coley博士 (1862-1936) 开发了一种细菌微生物混合物，并在现代医学史上首次成功治疗了某些类型的癌症，使他成为免疫疗法的先驱[106]。了解严重细菌感染患者的肉瘤会自发消退后，他着手开发一种实验性疗法，将化脓性链球菌用于无法手术的骨肉瘤患者。结果充满前景，因为患者被发现其肿瘤完全消退[107]。 第一种广泛用于抗癌的微生物是牛分枝杆菌 (M. bovis) BCG。1970 年代后期进行的研究表明，膀胱内应用这些细菌可降低非肌肉浸润性膀胱癌复发的风险。输注这些分枝杆菌的悬浮液目前被认为是中高危癌症肿瘤治疗的标准治疗方法，其中这种治疗的确切免疫机制尚不完全清楚，细菌给药的模式和时机是正在进行试验的主题[108]。Bacille Calmette-Guérin (BCG) 是预防结核病的常用疫苗。疫苗的名称是分枝杆菌的旧名称和开发该疫苗的法国科学家的名字——Albert Calmette和 Camille Guérin组合。BCG 是在法国里尔的巴斯德研究所获得的牛分枝杆菌（牛分枝杆菌）的减毒菌株。Calmette 和 Guérin 系统地研究了细菌在含有马铃薯、甘油和胆汁的培养基上的传播。经过 231 次传代和 13 年的工作，他们获得了一种失去其致病特性并可用于疫苗接种的菌株。该疫苗于 1920 年首次应用，最初是口服给药。在引入卡介苗后的最初几年，比利时和法国所进行的分析表明，该疫苗对儿童极为有效 [109-111]。 病原体进入宿主机体后，会引起免疫系统细胞的反应。分枝杆菌的存在诱导先天和获得性免疫细胞的反应。先天免疫基于在血流中不断循环的细胞，例如单核细胞、自然杀伤 (NK) 细胞或中性粒细胞，以及巨噬细胞和树突状细胞。它们通过特异性受体识别病原体的抗原，从而引发一系列反应，例如释放细胞因子或吞噬细胞。另一方面，获得性免疫是基于淋巴细胞识别病原体的过程，从而导致产生针对该病原体的抗体并形成存储其抗原“图片”的记忆细胞。疫苗接种基于这个过程[112]。卡介苗也以其非特异性特性而闻名 [113-116]。以前用卡介苗刺激的单核细胞当再次感染不相关的微生物时免疫反应更有效 [117,118]。这种效应与两种免疫机制最为相关。第一个取决于在称为训练免疫的过程中先天免疫细胞的表观遗传程序重排。第二个是Th1和Th17淋巴细胞的异质反应和交叉保护 [119-121]。最近的研究质疑先天免疫完全缺乏适应性的模式。越来越多地提出了疫苗的非特异性有益作用，不能仅仅用获得性免疫机制来解释。对植物和无脊椎动物的研究也表明了这一点，它们完全没有获得性免疫，在接种疫苗或暴露于感染后则显示保护性免疫机制。这些观察形成一种假设即某些感染或疫苗可以诱导先天性反应机制的程序重排，从而导致针对再感染的非特异性保护性免疫的形成[112]。BCG 疫苗也可能在其他情况下发挥重要作用。许多临床试验的结果表明，使用BCG作为一线药物治疗非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) ，对抑制肌层浸润性疾病进展和预防疾病复发具有获益作用。不幸的是，许多随机临床试验的数据并未提供明确的剂量指南或疫苗接种频率 [122]。1929年，Pearl在《癌症与结核病》一文中报道了由结核杆菌引起的感染性潜在抗癌作用。这些数据来自他在Johns Hopkins医院进行的尸检，在此期间他注意到，与没有TB的人群比较，TB患者的恶性肿瘤显著减少 [123]。1980 年，Lamm 进行了第一个有据可查的研究，证实了BCG的抗膀胱癌作用 [124,125]。Lamm 在为期 5 年的研究中观察了 92 例随机患者和另外 30 例高危患者的疾病进展 [125]。据报道只有 20% 的患者接受 BCG 作为膀胱输注时而复发，而对照组为 52%。然而，在研究期间，已经报道和描述了卡介苗治疗后并发症的病例，表现为肝脏中形成不需要的结核性肉芽肿 [126]，最近的观察显示，使用免疫检查点抑制剂 (ICIs) 进行免疫治疗可能大大增加发生感染性疾病的风险，包括由鸟分枝杆菌复合群引起的感染性疾病[127]。不仅分枝杆菌可以参与抗癌治疗。在癌症免疫治疗中使用沙门氏菌也是一个令人感兴趣的主题。像分枝杆菌一样，这些细菌属于细胞内病原体。它们穿透细胞，繁殖并导致受感染的宿主细胞死亡。使用小鼠为动物模型，结果表明，由于肿瘤内细菌的滞留和癌细胞的感染，肿瘤的生长停止，甚至消除。进行了第一次临床试验，但不幸其结果让科学家们感到失望。在患者的有机体中，相对于其他组织没有观察到微生物的肿瘤定位这种明显优势。因此，有必要对细菌进行修饰，使其更喜欢人体内的癌组织。波兰 Jagiellonian 大学生物化学、生物物理学和生物技术学院的科学家们修饰了沙门氏菌的分布，因此它可以用于抗癌治疗。它表达癌胚抗原 (CEA) 特异性单链抗体片段以增加肿瘤特异性靶向并产生更多 SipB（沙门氏菌侵袭蛋白），从而增加细菌破坏受感染细胞的能力 [128]。 BCG 免疫疗法如何影响肿瘤尚不完全清楚。动物模型研究表明，BCG 与膀胱内衬的上皮相互作用。细菌细胞壁的某些表面结构与上皮中的纤连蛋白相互作用。已经描述了这种相互作用的两种可能情况。第一种情况显示物理化学相互作用而损害糖胺聚糖层，使 BCG 更容易进入膀胱壁并促进与纤连蛋白的结合。第二种情况涉及通过纤连蛋白的特异性受体/配体结合。似乎抗原 85 和纤连蛋白附着蛋白 (FAP) 的存在是BCG滞留和靶向细胞所必需的条件 [129]。将 BCG 引入膀胱后，观察到产生细胞因子和趋化因子的上皮细胞和抗原呈递细胞的活化。因此，粒细胞和单核细胞开始流入膀胱。膀胱内给予 BCG 后，在膀胱壁中观察到巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的出现 [129]。使用人 NIMBC 癌细胞系的体外研究显示，BCG 增加了 IL-6 和 IL-8、GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）和 TNF 的产生。此外，从对人类受试者的研究中所获得的数据显示，在引入 BCG 后，中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、T 和 B 淋巴细胞以及 NK 细胞存在于膀胱中，伴随着 IL-1、IL-8、 IL-15、IL-18、CXCL10（CXC 基序趋化因子配体 10）、CC 基序趋化因子配体 (CCL)2、CCL3 和 GM-CSF。中性粒细胞可以通过其吞噬活性和产生活性氧的能力、裂解酶的分泌和诱导细胞凋亡的因子，例如 TRAIL（TNF 相关的细胞凋亡诱导配体）直接影响肿瘤细胞。在免疫治疗成功的情况下，观察到 IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α 和 TNF-β 的大量分泌，而在免疫治疗失败的情况下，注意到IL-4、IL-5、IL-6 和 IL-10 的产生[129]。 尽管 BCG 引发的免疫反应降低了膀胱癌复发和进展的风险，但这种疗法并不总是有效。尚未发现造成这种情况的原因。不能排除卡介苗菌株的多样性可能在这里发挥作用。BCG 开发并运往世界各地后，在略有不同的条件下培养了数十年，从而产生了几种不同的亚菌株。已经鉴定了一些直接源自亲本 BCG 的子株，其主要特征是缺失了分化区域 (RD) 1。子株组包括 BCG 俄罗斯、莫罗、日本、瑞典和 Birkhaug。此外，已经建立了一些“晚期”BCG 亚株（布拉格、葛兰素史克、丹麦、Tice、Frappier、Connaught、Phipps、巴斯德），它们通常以消除 RD2 为特征[130]。这些亚菌株的不同之处尤其在于其细胞壁的某些成分的组成和数量，尤其适用于分枝菌酸、二甲基苯硫酚 (PDIM) 和酚糖脂 (PGL)——在微生物-宿主相互作用中发挥特殊作用的脂质[130]。尽管大多数研究显示任何 BCG 亚株在治疗非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 的有效性方面都缺乏优势 [131-133]，但一些报告表明存在这种差异。在治疗 NMIBC Connaught 和 Tice方面比较两种常用的 BCG 菌株的有效性，观察到无复发期长度有显着差异，有利于前者，提示两种菌株的免疫原性存在差异[134]。小鼠 C57BL/6 的实验显示，与Tice菌株比较，Connaught 菌株诱导 BCG 特异性 CD8 T 细胞的启动更强，并导致 CD45 白细胞、NK 细胞、NKT 细胞、CD3 T 细胞、CD4 T 细胞和 CD8 T 细胞更强地集聚到膀胱。不能排除 BCG 菌株的单核苷酸多态性 (SNP) 可能至少部分地导致宿主的差异反应。菌株的测序显示 Connaught 菌株中 RD15 区域的基因缺失以及 Connaught 和 Tice 菌株共有的 12 个 SNP。两个 SNP 和一个小的插入和缺失 (INDEL) 仅存在于 BCG Tice 菌株中（不在其他 BCG 菌株或 M.tb 中）。其中一个 SNP 和 INDEL 影响功能未知的 BCG_3474c、BCG_2151c 蛋白的开放阅读框，而第二个 SNP 位于编码铜-锌超氧化物歧化酶 C (sodC) 的基因中，并参与从高度保守的 CAC (His) 密码子转换为 CAG (Gln) 密码子 [134]。  结论 一些迹象表明肺癌发展与 M.tb 感染之间存在联系（图 2）。M.tb 诱导的炎症事件在肺癌发展中的作用仍在深入研究 [59,60,76–80]。有趣的是，分枝杆菌属的另一个成员——M. bovis BCG——显示出抗肿瘤特性 [123–125]。分枝杆菌悬液输注是中危膀胱癌肿瘤治疗的标准治疗成分108]。分枝杆菌对免疫系统的影响仍然隐藏着许多不清楚的问题，识别和解析这些问题可能会阻止肿瘤过程的发展和/或使抗癌治疗更成功。众所周知，受感染的个体由于缺乏感觉神经支配而不会出现肺部疼痛，因此许多肺部疾病会在很长一段时间内保持无症状。这尤其适用于结核病和肺癌等疾病。出于这个原因，并且由于与TB相关的更糟糕的流行病学情况，直到 1990 年代，波兰每年都必须进行胸部检查，无论是放射照相（荧光照相）还是标准的胸部 X 射线图像；这一义务后来被取消。从二十多年的角度来看，在许多医生看来，这一决定的后果是延误了结核病和肺癌的诊断。因此，越来越多的假设是，非吸烟者应至少每两年进行一次胸部 X 光检查，而吸烟者应至少每年进行一次预防性胸部检查，这符合患者的最佳利益。
图 2. 分枝杆菌与癌症之间关系的双重性质。慢性 M.tb 感染中肿瘤发生的风险被认为是肿瘤发生不同阶段多种宿主效应机制的结果。另一方面，牛分支杆菌 BCG 对免疫系统的影响可防止肿瘤过程的发展和/或提高癌症治疗的有效性。 参考文献（略）
|
|
|
