【名医堂继续教育园地】散发性克-雅病

温馨雅文 2023-03-16 发布于广西

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(4) : 363-371
作者：张家堂单煜恒

摘要

散发性克-雅病是一种罕见的致死性中枢神经系统朊蛋白病，在临床工作中诊断与鉴别诊断极具挑战。文中主要介绍散发性克-雅病的流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗与防护及预后。

克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease）又称亚急性海绵状脑病。20世纪20年代，该病首次由两位德国神经病理学家Creutzfeldt和Jakob报道，早期被认为是一种中枢神经系统变性病，故曾被命名为皮质-纹状体-脊髓变性。20世纪60年代，美国神经病学家Gajdusek发现了库鲁（Kuru）病的传播机制，获得1976年诺贝尔生理学或医学奖^［^1］。基于该理论，克-雅病在此后很长一段时间被认为是一种慢病毒感染^［^2］。1982年，美国生物化学家Prusiner成功分离出克-雅病的致病因子——朊蛋白，从而否定了慢病毒理论^［^3］。在进一步的研究中，Prusiner阐述了朊蛋白的致病机制，并获得1997年诺贝尔生理学或医学奖^［^4］。自此，克-雅病被认为是一种罕见的致死性中枢神经系统朊蛋白病。人类朊蛋白病包括克-雅病、吉斯特曼-施特劳斯综合征（Gerstmann- Sträussler-Scheinker syndrome，GSS）、家族性致死性失眠症（familial fatal insomnia，FFI）和Kuru病。克-雅病又可分为散发性克-雅病（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD）、家族性克-雅病（familial Creutzfeldt-Jakob disease，fCJD）和医源性克-雅病（iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease，iCJD）。变异型克-雅病（variant Creutzfeldt-Jakob disease）曾被认为是克-雅病的一种亚型，但因其独特的流行病学特征及临床表现，目前大部分学者将其列为一种独立的朊蛋白病。在临床工作中，sCJD是最常见的朊蛋白病，占克-雅病的90%左右^［^5］。该病早期症状缺乏特异性，核心症状异质性大，诊断及鉴别诊断极具挑战。为提高专科医师对sCJD的全面认识，我们将从流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗与防护及预后等方面对sCJD进行简述。

一、流行病学

不同国家和地区对sCJD的监测强度不同，各地报道的发病率差异较大，约为（1~1.7）/100万^［^6］。我国自2006年开始建立克-雅病监测网络，目前已覆盖12个省、自治区、直辖市，sCJD病例上报数量逐年上升。据最新的监测网络年报，2020年我国共上报sCJD临床很可能病例179 例、临床可能病例12例（无确诊病例）^［^7］。其中，临床很可能病例的职业及居住地呈散在分布，发病时间无季节聚集性，中位发病年龄为63（43~87）岁，男女比例为0.97∶1。

二、发病机制

朊蛋白主要表达于中枢神经系统，在调节细胞内钙离子浓度、突触信号传导等过程中发挥生理作用。人类朊蛋白由位于20号染色体短臂上的PRNP基因编码。该蛋白有两种异构体，分别是无致病性的细胞型朊蛋白（cellular prion protein，PrP^C）和致病型朊蛋白（scrapie prion protein，PrP^Sc）^［^8］。PrP^C和 PrP^Sc的氨基酸序列一致，但具有不同的空间构象。PrP^C的空间构象以α螺旋为主，可被蛋白酶K水解；而 PrP^Sc的空间构象包括大量β折叠，不能被蛋白酶K水解。PrP^Sc可以诱导PrP^C转变成PrP^Sc，并异常聚集形成淀粉样纤维结构沉积于脑内，导致广泛神经元凋亡与脱失。因此，PrP^Sc在克-雅病的发病过程中至关重要。fCJD由PRNP基因突变导致PrP^C向PrP^Sc转变从而致病；iCJD由输血或器官移植导致异体PrP^Sc诱导自身PrP^C转变成PrP^Sc从而致病。但是，sCJD的PrP^C如何转变成PrP^Sc而导致疾病，机制尚不明确。

三、临床表现

sCJD通常中老年发病，亦有关于早发病例的文献报道，但较为少见^［^9］。该病呈亚急性起病，疾病进展迅速，多于2~3周至2~3个月发展至无动性缄默状态^［^10］。由于PrP^Sc在脑组织中非均一性沉积，sCJD的早期临床表现具有显著异质性，包括7种典型临床症状及若干非典型临床症状。

（一）典型临床症状
1.认知和精神障碍：包括进行性认知功能障碍和精神症状，是sCJD最常见的临床表现。进行性认知功能障碍包括记忆、语言、视空间、计算等高级皮质功能障碍。精神症状包括情感淡漠、焦虑、抑郁及幻视等。据报道，59.7%~74.4%的患者以进行性认知功能障碍为首发症状，39.7%~47.6%的患者以精神症状起病^［^{7，11, 12, 13］}。在病程中，上述症状的出现率超过90%^［^14］。

2.小脑症状：常表现为步态不稳、眼球震颤或其他共济失调症状。小脑症状是sCJD另一种常见的临床表现，16.1%~22.8%的患者以步态不稳为首发症状，而在病程中该症状的出现率约为60%^［^{15, 16, 17］}。

3.视觉症状：常表现为视力下降或视物成双，亦可表现为视野缺损、视物变形及皮质盲等。据报道，10.1%~17.5%的患者以视觉症状首发，而在病程中该症状的出现率约为40%^［^{15，18, 19, 20］}。

4.肌阵挛：通常情况下，肌阵挛表现为一侧或双侧的某一肌肉或部分肌肉或整个肢体的强烈而突然的、闪电样、非随意的抽搐，每间隔几秒钟重复抽动4~5次。sCJD肌阵挛一般出现在病程的中、晚期，病程中出现率可达90%，具有一定特异性^［^10］。尽管其在疾病早期较少出现，但对于早期出现快速进展性痴呆合并肌阵挛的患者仍要高度警惕sCJD。

5.锥体束受累：约半数患者在病程中会出现锥体束受累的征象，包括深反射亢进、病理征阳性等。细致而动态的神经系统体检有利于该体征的及早发现^［^15，20］。

6.锥体外系受累：常表现为运动迟缓、震颤和肌强直。少数患者以锥体外系症状为首发症状，在病程中该症状的出现率为32.7%~77.4%^［^{15，19, 20］}。

7.无动性缄默：表现为能够注视周围环境及人物，对刺激可有反射性四肢运动，貌似清醒，但无随意运动及自发言语，大小便失禁。约60%的患者在病程2个月时可出现该状态，而病程6个月时，出现该状态的比例可达80%^［^10］。无动性缄默状态的出现往往标志着疾病快速进展期的结束。该状态可持续数月至2年，少数患者亦可继续进展至去皮质状态。
（二）非典型临床症状
部分sCJD可以非典型临床症状起病，头晕（8.7%）和睡眠障碍（4.8%）最为常见^［^15，20］。另外，少数患者亦可出现头痛、脑神经麻痹、肢体无力、感觉异常及自主神经功能障碍等症状^［^19］。

四、辅助检查

由于sCJD早期临床症状的多样性及非特异性，辅助检查在sCJD诊断中处于十分重要的位置。目前，sCJD辅助检查手段包括脑脊液常规和生化、脑脊液生物标志物、电生理检查、影像学检查及组织病理学检查。
（一）脑脊液常规和生化
sCJD脑脊液常规和生化基本正常，偶见脑脊液蛋白轻度升高。据报道，仅有16.3%的患者可出现脑脊液蛋白的轻微升高（407~937 mg/L）^［^20］。因此，对于脑脊液白细胞数升高、蛋白明显升高（>1 000 mg/L）、葡萄糖及氯化物降低的患者，应慎重考虑sCJD，并积极与其他疾病相鉴别。
（二）脑脊液生物标志物
1.14-3-3蛋白：脑脊液14-3-3蛋白是诊断sCJD常用的生物标志物之一。但14-3-3蛋白异常升高仅提示神经元广泛且迅速破坏，在中枢神经系统感染、脑血管病及其他神经系统变性疾病中均可呈阳性结果。因此，脑脊液14-3-3蛋白是诊断sCJD的辅助性而非诊断性指标。国外荟萃分析结果显示，脑脊液14-3-3蛋白诊断sCJD的敏感度和特异度分别为92%和80%^［^21］。国内研究报道，其诊断敏感度仅为33.3%~74.1%，随着病程的进展，敏感度可呈上升趋势，由早期的11.1%上升至中、晚期的52.9%^［^{16, 17，20，22］}。

2.实时震动诱导转化（real-time quaking-induced conversion，RT-QuIC）：RT-QuIC是目前sCJD辅助检查相关研究的焦点。该技术使用重组朊蛋白（recombinant prion protein，recPrP）作为反应底物，以硫磺素T作为淀粉样纤维的荧光染料。当脑脊液或组织样本中的PrP^Sc加入到反应体系后，recPrP可在PrP^Sc的诱导下聚集形成荧光标记的淀粉样纤维。通过对荧光信号强度的实时监测，实现对PrP^Sc的检测^［^23］。国外研究报道，脑脊液RT-QuIC诊断sCJD的敏感度接近95%，特异度接近100%^［^24, 25］。国内研究结果显示，其诊断sCJD的敏感度及特异度分别为96.7%及100%^［^26］。以皮肤或嗅黏膜活组织检查（活检）代替脑脊液进行RT-QuIC可进一步提高其诊断敏感度^［^27］。皮肤活检可选择耳后、手臂内侧、大腿内侧、下背部或腹部皮肤，操作过程中应使用一次性器械和用品^［^28, 29］。

3.tau蛋白：tau蛋白是另一种目前研究较多的sCJD脑脊液生物标志物，但其构成比与阿尔茨海默病等经典tau蛋白病有所不同。阿尔茨海默病表现为总tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）及非磷酸化tau蛋白（non P‐tau）均升高。而sCJD表现为T-tau及non P‐tau显著升高，而P-tau不升高或轻微升高^［^30］。因此，对T-tau/P-tau、non P‐tau等指标的检测有助于sCJD的诊断及与其他神经系统变性疾病的鉴别。相关研究表明，T-tau（>1 300 pg/ml）诊断sCJD的敏感度及特异度分别为90%及94%，T-tau/P-tau（>25）诊断sCJD的敏感度及特异度分别为78.5%及99%，而non P‐tau（>650 pg/ml）诊断sCJD的敏感度及特异度均为94.4%^［^31, 32］。尽管上述tau蛋白相关指标诊断效能尚可，但目前仍缺乏统一的检测指标及截断值，临床应用较少。
（三）电生理检查
1.动态脑电图：动态脑电图检查记录到周期性尖慢复合波（periodic sharp wave complexes，PSWCs）是诊断sCJD的一项重要支持证据。PSWCs波形特征为：每个综合波持续时间100~600 ms，间隔500~2 000 ms，且至少有5个重复的综合波^［^33］。PSWCs出现的机制尚不清楚，目前认为可能与正常的生理睡眠结构被潜在的中央起搏点（可能为丘脑）所驱动的活动替代有关。国外研究报道，脑电图PSWCs诊断sCJD的敏感度为64%，特异度为91%^［^34］。在国人sCJD中，其诊断敏感度为38.2%~79.6%^［^{16, 17，20］}。随着病程的进展，脑电图PSWCs诊断sCJD的敏感度逐渐上升，疾病早期、中期及晚期分别为45.8%、62.7%及77.8%^［^22］。需要注意的是，疾病终末期PSWCs常消失并代之以低电压活动^［^35］。另外，脑电图PSWCs的诊断敏感度随着患者起病年龄的提高而提高，在小于50岁的患者中仅为33.7%，而在大于70岁的患者中则可达64.9%^［^36］。

2.肌电图：sCJD可出现脊髓前角细胞、背根神经节及周围神经损害的症状，肌电图检查可表现为正锐波和纤颤电位。因此，肌电图检查对于诊断sCJD亦有提示意义。在国内外的研究中，sCJD肌电图检查的敏感度约为40%^［^37, 38］。对于临床疑诊sCJD的患者，必要时可完善肌电图检查。但由于一次性同芯圆针电极成本较高，临床较难推广。
（四）影像学检查
1.磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：自1997年MRI弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）首次应用于sCJD诊断以来，MRI以其无创性、易操作性等特点，逐渐成为疾病早期首选且最敏感的检查手段之一^［^39］。大脑皮质和（或）基底节区DWI高信号是sCJD最常见的MRI表现。目前认为，DWI高信号的出现与神经元海绵状变性、细胞内腔室化所致水分子弥散受限有关。国外研究报道，皮质和（或）基底节区DWI高信号诊断sCJD的敏感度及特异度分别为92.3%及93.8%^［^40］。国内研究结果显示，其诊断sCJD的敏感度为72.9%~88.2%^［^15，20］。随着病程进展，DWI高信号的诊断敏感度逐渐提高，早期、中期及晚期分别为58.3%、84.6%及94.7%^［^22］。而在疾病终末期，DWI高信号亦可消失，代之以广泛性脑萎缩，其机制可能与神经元破坏、胶质增生有关^［^35］。需要注意的是，皮质和（或）基底节区DWI高信号并非sCJD所特有，亦可出现于血管炎、缺血缺氧性脑病、线粒体脑肌病等。

2.¹⁸氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层成像（¹⁸F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，¹⁸F-FDG PET-CT）：sCJD脑部发生海绵状变性、神经元丢失的区域可出现糖代谢减低。因此，¹⁸F-FDG PET-CT可发现sCJD局部或广泛皮质、基底节区及小脑的代谢减低。在国内外的研究中，其诊断sCJD的敏感度均超过95%^［^{20，41, 42］}。在疾病早期，¹⁸F-FDG PET-CT的诊断敏感度可达80%^［^22］。这一数据高于脑脊液14-3-3蛋白、动态脑电图及MRI等常规化验检查^［^43］。另外，对于疑诊sCJD的患者，行全身¹⁸F-FDG PET-CT检查不但有利于辅助诊断sCJD，同时可以筛查全身系统性肿瘤进而排除副肿瘤综合征等其他疾病。
（五）组织病理学检查
脑组织活检镜下可见神经元空泡变性、神经元丢失及PrP^Sc异常蓄积。其中，利用免疫印迹或免疫组织化学等手段检测到脑组织中PrP^Sc是诊断sCJD的“金标准”。但由于PrP^Sc在脑组织中非均一性沉积，脑组织活检的敏感度仅为20%~60%^［^44］。同时，随着RT-QuIC等高特异度的辅助检查应用于临床，且活检存在潜在医源性感染风险和较高的医疗成本，脑组织活检较难成为诊断sCJD的常规手段。

五、诊断与鉴别诊断

（一）诊断标准的变迁
20世纪20年代，克-雅病由Creutzfeldt和Jakob首次报道，并因此得名。直到20世纪70年代，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）以及不同国家和机构才相继发布克-雅病的诊断标准，并不断更新。1978年美国国立卫生研究院（National Institute of Health）的Masters等^［^45］提出首个克-雅病诊断标准。该标准将疾病诊断级别分为确诊、临床很可能及临床可能，并将快速进展性痴呆、肌阵挛、小脑损害、锥体束征、锥体外系体征及典型脑电图表现列为临床诊断克-雅病的主要依据。1998年WHO制订了克-雅病的诊断标准，首次将sCJD、fCJD和iCJD单列。该标准强调了典型临床症状及除外其他疾病在sCJD诊断中不可或缺的作用，并首次将脑电图PSWCs与脑脊液14-3-3蛋白列为临床很可能sCJD的支持依据（表1）^［^46］。但由于脑电图PSWCs及脑脊液14-3-3蛋白的诊断敏感度较低，该标准诊断敏感度仅为74%^［^47］。美国疾病预防控制中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC）先后于2010年及2018年推出两版sCJD诊断标准。其中，2010版标准在1998年WHO诊断标准的基础上，将尾状核/壳核MRI-DWI/液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号、脑电图PSWCs及脑脊液14-3-3蛋白并列作为临床很可能sCJD的支持依据^［^48］。2018版标准在前一版基础上，又将2个皮质区域（颞叶/顶叶/枕叶）MRI-DWI/FLAIR高信号及脑脊液或其他组织RT-QuIC阳性增列为临床很可能sCJD的支持依据（表2）^［^47，49］。目前，该版本是诊断效能最高的sCJD诊断标准，敏感度及特异度分别为97%及99%^［^47］。2017年我国CDC也推出了国人sCJD的诊断标准，该标准参考了1998年WHO及2010年美国CDC诊断标准，结合了我国sCJD临床特点，但并未将RT-QuIC列为诊断依据（表3）^［^50］。上述sCJD诊断标准的变迁过程，体现了人类对sCJD的认识及辅助检查手段的不断提高。近年来，随着全身¹⁸F-FDG PET-CT检查和脑脊液tau蛋白相关指标检测在sCJD临床诊断中的研究和应用，其辅助诊断价值逐渐得到临床认可，有望作为支持依据列入诊断标准。鉴于上述国内外不同机构的诊断标准各不相同，且特点迥异，在临床实践中往往造成诊断困惑。综合前述各项辅助检查的敏感度和特异度，以及上述各诊断标准，结合目前国内肿瘤高发趋势，笔者特提出sCJD临床简易诊断条件，供临床参考（表4）。

（二）鉴别诊断
快速进展性痴呆及精神行为异常是早期疑诊sCJD的两大临床征象。但是，在诊断sCJD之前，需进行详尽的鉴别诊断。

1.阿尔茨海默病：通常老年发病，隐匿起病，缓慢进展。早期多表现为近期记忆障碍，随病程进展可出现语言、视空间及执行功能等认知损害。精神及行为异常多出现于疾病中、晚期。头颅MRI可见以海马为主的脑萎缩，动态脑电图常无PSWCs，少数患者可有脑脊液14-3-3蛋白阳性。

2.病毒性脑炎：急性起病，快速进展，可有认知损害、精神行为异常、癫痫发作等临床表现。头颅MRI可见颞叶内侧、额叶眶面异常信号（单纯疱疹病毒），亦可见基底节区异常信号（虫媒病毒）。脑脊液检查发现以淋巴细胞为主的白细胞增多，血及脑脊液病原体二代测序发现致病病原体可资鉴别。

3.线粒体脑肌病：由线粒体DNA突变引起，常表现为卒中样发作、进展性痴呆及癫痫等症状。头颅MRI可见与血管分布不符的DWI高信号，磁共振波谱可见乳酸双峰，血及脑脊液中可见乳酸增高。

4.原发性中枢神经系统淋巴瘤：该病可表现为多种神经系统症状和体征，具体取决于脑内病变的部位及占位效应的程度。部分患者可以快速进展性痴呆为主要的临床表现，故需与sCJD相鉴别。MRI发现均匀强化的占位性病变，脑脊液检查发现蛋白升高和以淋巴细胞为主的白细胞增多可资鉴别。

5.自身免疫性脑炎：该类疾病与抗神经元细胞表面/突触蛋白抗体有关，包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1相关脑炎及抗接触蛋白相关蛋白2相关脑炎等。快速进展性痴呆、精神症状及癫痫发作是这类疾病常见的临床表现。MRI可见皮质或皮质下区域FLAIR高信号和（或）强化，脑脊液检查可见以淋巴细胞为主的白细胞增多，脑电图可见非特异性慢波。血及脑脊液中可发现自身免疫性脑炎抗体。

6.桥本脑病：常表现为卒中样发作、进展性痴呆及癫痫等症状。部分患者可出现脑脊液14-3-3蛋白水平升高及脑电图三相波。血清抗甲状腺过氧化物酶抗体和（或）抗甲状腺球蛋白抗体水平升高，脑脊液蛋白升高，激素治疗有效可资鉴别。若同时出现抗神经元细胞表面/突触蛋白抗体阳性，则应诊断为自身免疫性脑炎。

7.副肿瘤神经综合征：该综合征由肿瘤对神经系统的远隔效应，而非肿瘤直接侵犯或转移引起，可累及神经系统任何部位而出现多组症状。其中，边缘叶脑炎、亚急性小脑变性及副肿瘤性斜视眼阵挛-肌阵挛可出现快速进展性痴呆、共济失调、肌阵挛等与sCJD类似的临床表现。MRI可见病灶FLAIR高信号和（或）强化，¹⁸F-FDG PET-CT检查可见病灶代谢增高，脑脊液检查可见以淋巴细胞为主的白细胞增多。血和（或）脑脊液中发现副肿瘤抗体和（或）¹⁸F-FDG PET-CT发现肿瘤可资鉴别。

8.其他朊蛋白病：包括fCJD、iCJD、GSS及FFI。（1）fCJD：临床表现与辅助检查特点与sCJD相近，家族遗传史及PRNP基因检测可资鉴别。（2）iCJD：iCJD与硬脑膜移植、角膜移植、输血等操作有关，平均潜伏期为10年左右，临床表现与sCJD相近。（3）GSS：起病年龄略早于sCJD，病程约2~10年，共济失调为突出表现，MRI弥散受限、脑电图PSWCs及脑脊液14-3-3蛋白常为阴性，¹⁸F-FDG PET-CT检查可见小脑低代谢。PRNP基因检测可资鉴别。（4）FFI：起病年龄略早于sCJD，病程与sCJD接近，睡眠障碍及自主神经功能障碍为突出表现，MRI弥散受限、脑电图PSWCs及脑脊液14-3-3蛋白常为阴性，¹⁸F-FDG PET-CT检查可见丘脑低代谢。PRNP基因检测发现D178N突变可资鉴别。

除上述主要鉴别疾病外，sCJD还需要与其他中枢神经系统感染性疾病、代谢性疾病、变性病及中毒相鉴别，可进一步完善毒物分析、血清维生素水平、皮肤活检等相关检查。

六、治疗与防护

目前sCJD无有效治疗手段，仍以对症、支持治疗为主，尽量维持患者的生活质量。尚无疗效肯定的治疗药物，体外及动物实验曾发现多西环素及奎纳克林对于治疗sCJD具有一定效果，但临床随机对照试验已证实上述药物不能延长患者的生存时间^［^51, 52］。在防护方面，无证据表明正常社交或常规护理会对相关人员构成风险。sCJD的医疗废物处理，高风险组织（如脑、脊髓、角膜、硬脑膜等）应进行焚化，低风险组织（如脑脊液、尿液、唾液、痰液、血液和粪便）按照日常医疗废物处置原则即可^［^53］。

七、预后

sCJD为绝对致死性疾病，不同国家和地区的生存时间存在差异。据WHO报道，sCJD的中位生存时间为4.5个月，总病程8个月。在欧洲，sCJD的中位生存时间为5个月，总病程7.3个月^［^54］；而美国的sCJD中位生存时间为12.8个月，总病程14.8个月^［^55］。亚洲地区，日本的sCJD中位生存时间为13个月，总病程16个月^［^56］；我国sCJD的中位生存时间为6个月，80%左右的患者病程<1年，病程>2年者仅为2%~3%^［^11］。

八、总结

sCJD是最常见的朊蛋白病。在获得病理学证据之前，我们既要避免由于对该病认识不足造成的漏诊，更要避免由于对某一辅助检查结果过度解读而造成的过度诊断。这两种误诊对患者及其家庭、医务人员和社会都会造成危害。参照权威机构不断更新的诊断标准，全面而正确地完善和解读各项辅助检查，尤其是非创伤性的¹⁸F-FDG PET-CT和RT-QuIC技术的开展和应用，将更有利于早期而精准地诊断sCJD。

单选题（授予Ⅱ类学分说明答题二维码见文末编后）

1.目前认为朊蛋白病的核心致病机制是？

A.慢病毒感染

B.tau蛋白和Aβ聚集、沉积

C.14-3-3蛋白聚集、沉积

D.细胞型朊蛋白转变为致病型朊蛋白，并聚集、沉积

2.按照散发性克-雅病（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD）的平均发病率，我国每年发病人数约为？

A.15~25人

B.150~250人

C.1 500~2 500人

D.15 000~25 000人

3.sCJD的高发年龄是？