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每个器官的衰老在人的衰老中都发挥着无可替代的作用，大脑自然也不例外。 对大部分人来说，大脑衰老可能更多是和阿兹海默症（老年痴呆）、记忆力减退等认知退化联系在一起，但实际上，大脑衰老的影响远比我们想象中更大，也比我们想象中发生得更早。 近日，以厦门大学神经生物学副教授冷历歌老师为第一作者和通讯作者、张杰老师为通讯作者的相关团队在生物学一区期刊《PLOS BIOLOGY》上发表论文《Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline》，展示了“改变大脑物质，就能延缓全身衰老”的神奇现象[1]。  在这项研究中，冷老师及其团队找到了一种在大脑中丰富表达，并随着年龄增长不断减少的关键蛋白质：Menin。 Menin在下丘脑特定SF-1神经元中的表达下降，除了会造成认知退化，还会诱发更多系统性的衰老症状，如寿命显著降低、昼夜节律紊乱、体重增加、肌纤维减少等。Menin的改变还会影响到老年个体血清中D-丝氨酸水平的改变，并间接影响神经传递、学习和记忆。 与之相对应的是，通过口服补充D-丝氨酸能提高小鼠的认知能力；而通过基因编辑增加Menin的表达能延长小鼠寿命约9%，并逆转全身衰老表型。  图注：Menin过表达的小鼠寿命得到延长 如果仅从认知的角度出发进行干预，就能不仅神志清明而且长寿健康，何乐而不为呢？为此，我们邀请到了这项研究的第一作者和通讯作者，博士生导师冷历歌副教授，从这项研究出发，为我们解释更多细节，并谈谈她站在研究角度对神经系统衰老和整个机体衰老的理解。  图注：实验室中的冷历歌老师 Q 冷老师您好，请问您是怎样进入神经系统研究领域的？您觉得脑科学和衰老科学对人类进步和科学发展有什么意义？ A 我在本科期间学的是临床专业，在硕士和博士期间，我选择了神经外科专业，分别师从北京天坛医院神经外科的江涛老师和张亚卓老师，在博士后期间师从海军总医院田增民老师，这些老师对我的教导和帮助比较大，带我了解了神经系统的相关疾病。 博士后出站后，我来到厦门大学神经科学研究所，加入了张杰老师的实验室，进行神经退行性疾病的研究。从临床到科研的转变过程中，张杰老师对我的帮助很大，帮助我很快确立了研究方向，投入到神经退行性疾病的机制研究中。 在科学研究中，我们常说要秉承着“顶天立地”的原则，顶天就是从国家的发展战略出发，立地就是要立足一个课题潜心研究力求突破。 随着全球老龄化和我国老龄化进程的不断加剧，神经退行性疾病越来越危害到人类的健康，而衰老是AD（阿兹海默症）最大的风险因素，对脑科学和衰老科学的研究，或许能为延缓甚至逆转疾病进程，开发新型药物起到重要作用。   Q 编码Menin的MEN1是多发性内分泌肿瘤1型基因，Menin也在肿瘤发生过程中调节基因表达和细胞信号传导。您和团队是怎样想到将这样一组肿瘤相关的基因和蛋白，与神经系统，乃至全身性衰老联系起来？ A 我们对这个蛋白很早就关注了，目前关于Menin的研究主要集中在肿瘤发生过程中，然而Menin在小鼠大脑中，尤其是下丘脑中表达丰富。 模式动物研究结果表明，Men1基因纯合缺失（Men1F/F）可引起神经管缺陷，并引起小鼠胚胎致死（E11.5-E13.5天），提示Men1在中枢神经系统中可能发挥重要的功能。 以往研究发现在衰老过程中下丘脑存在微炎症，由IKKβ/NF-κB炎性通路介导激活，并进一步影响系统性衰老和衰老相关的认知功能障碍。  图注：Menin对下丘脑中炎性因子的表达的调节 而在本实验室之前的研究中（Neuron，2018），我们发现Menin能够通过抑制p65的转录活性，抑制NF-κB炎症通路的激活。我们又通过蛋白组学的筛选，筛选到小鼠下丘脑Menin在衰老中显著减低，Menin又在下丘脑VMH（腹内侧）区有较高表达。 基于以上背景，我们猜想下丘脑中的Menin在对抗衰老中可能起到重要作用。 Q Menin蛋白主要在星形胶质细胞中表达，但是随着年龄的增长，其表达降低在下丘脑SF-1神经元最为显著，在星形胶质细胞中却没有降低，这是为什么？ A Menin在星形胶质细胞中表达最多，但在神经元中也有较多的表达。 随着年龄增长，我们推测它可能更多的是通过调控下丘脑SF-1神经元的功能来影响全身的代谢稳态，进而影响衰老进程。通过免疫荧光染色，我们发现它随衰老进程的下降主要是发生在神经元中，而在胶质细胞中没有显著的变化。 Q Menin表达的改变能影响D-丝氨酸生物合成途径，Menin能缓解神经炎症，D-丝氨酸能改善认知能力的下降，我们是否可以认为D-丝氨酸和神经炎症之间存在关联？ A  图注：老年人血清D-丝氨酸水平下降 Menin的功能是非常强大的，其实它还和H3K79甲基化相关，Menin还是重要的转录调控因子，通过不同的表观遗传学调控机制，上调或下调多种关键基因的转录水平，参与机体重要的生理功能，有时候甚至会发挥截然相反的功能。 因此，Menin调控的D-丝氨酸是否和神经炎症之间存在关联，尚需要我们未来进一步探索。 Q 我们从文中能看到，Menin蛋白可以作为抗衰老的靶点，这是否可以应用到人类身上？对我们的人体临床又有什么启发？ A 对于Menin的上游机制，我们目前还在探索中，如何能够上调Menin的水平起到延缓衰老的作用，以及如何积极开展临床药物的开发和转化工作，也将会是我们未来工作的重点。  Q 您觉得现在对神经系统的研究存在哪些难点？对神经系统衰老的研究会不会比其他器官组织或者整个机体更难？ A 神经系统的研究存在以下几个难点：一是神经系统网络具有复杂性，包括功能和分子机制的复杂性、离子通道电活动的复杂性和神经环路的复杂性；二是神经元是终末分化的细胞，中枢神经系统一旦损伤难以恢复；三是血脑屏障对于药物研发增加了难度。 神经系统又能够调控全身的衰老进程和各个系统的功能与活动，因此研究起来更具难度，但同时也更有探索性。 Q 我们从文中得出，Menin是抑制神经炎症的关键因素，那么哪些情况可能诱发或者加剧神经炎症？在日常生活中哪些生活方式能有效缓解神经炎症？ A 神经炎症其实是个非特异性的病理特征，许多神经系统疾病均会表现出炎症水平的增高。不良的生活习惯也会触发神经炎症的增高。 日常生活中，规律的作息，锻炼身体，保持糖脂水平的正常都可以有效减缓神经炎症水平的增高。2020年发表在Nature上的两篇单细胞测序的文章发现，在衰老最相关的15个基因中，5个与昼夜节律相关，所以可能规律的作息对延缓衰老、降低神经炎症也是有帮助的。 图注：锻炼身体、保持糖脂水平、规律作息 Q 对于改善大脑衰老和延缓机体衰老，您都有哪些建议？您平时会采取一些抗衰延寿的干预方式吗？ A 既往有多项研究表明，锻炼可以显著改善大脑的认知水平，延缓大脑的衰老。另外，我们的研究也发现了代谢、神经微炎症和衰老的密切关系，因此，调节机体的代谢平衡，降低肥胖率，保持正常的糖脂水平等都是抗衰老的重要举措之一。 我本人生活方式不太健康，以后会积极加以注意和改正。 图注：冷老师繁忙的日常科研生活 Q 在30多岁的时候记忆力、注意力都不如20多岁的时候好，是否代表我们的大脑已经开始衰老？您觉得大脑衰老是从什么时候开始？ A 首先机体的衰老，大脑的衰老和细胞的衰老概念很不一样。 机体的衰老有全身多个系统不同生理指标的检测；而细胞的衰老有明确的定义，最显著的特征是永久性的细胞周期的终止；但是大脑的功能细胞是神经元，它是一种终末分化的细胞。大脑的衰老最主要的表型就是认知功能的下降。 当一个人出现认知功能的下降的时候，可能就代表着大脑的衰老的开始。 Q 大脑衰老和机体衰老是什么关系？您认为大脑和机体的衰老能否被延缓甚至逆转？ A 脑老化是全身系统性衰老重要的一部分，以往已经有研究表明下丘脑的微炎症会促进机体的衰老，因此脑老化不但是衰老的一部分，也影响着机体其他系统的衰老进程。 目前许多的研究都表明，机体衰老和脑老化均可以被延缓。清除脑中的衰老细胞可以显著延缓脑老化的进程。 Q 去年被发现的Aβ*56淀粉样蛋白为主题的《Nature》论文涉嫌造假这件事，您怎么看？会对阿兹海默症的研究领域造成什么影响？ A 图注：《Science》举报《Nature》造假，顶刊之间的“神仙打架” 纵观整个淀粉样蛋白级联假说，从单体、寡聚体原纤维，到斑块的形成，Aβ*56只是Aβ寡聚体形态其中的一种，亦非该领域研究最丰富的寡聚体。 事实上，被质疑的并不是β淀粉样蛋白假说，而是Aβ*56这种较为冷门而特殊的β淀粉样蛋白寡聚体。Aβ有众多单体片段，研究最多的包括Aβ-42和Aβ-40等已经被检测并证实。 即便Aβ-56论文中的图像确认造假，对相关研究的影响也有限，却仍不能撼动β淀粉样蛋白假说目前的主流地位。 Aβ*56（Aβ12寡聚体）只是所有寡聚体中的一个，而且未必是毒性最强的一个，对寡聚体毒性领域没有长期影响，因为它主要聚焦SDS PAGE上特定的56KDa寡聚体条带。 有很多实验室都在进行寡聚体的研究，不同的寡聚体类型有不同的大小、形态和名称。因此除了Aβ*56，实际上有很多支持寡聚体有毒的证据。 除Lesné团队外，2008年，Ganesh等人发现了从AD病人脑提取物中分离出的Aβ二聚体能够损伤神经细胞的长时程增强效应。此外，Aβ三聚体、环形前原纤维和胞内Aβ寡聚物等也被证明存在神经毒性。 针对Aβ寡聚物的研究，我们仍旧可以肯定，不同形态种类的可溶性Aβ寡聚物似乎具有类似的结构，也被证明与AD的发病高度相关，而这仍旧可能是AD的关键致病机制之一。即使Aβ*56不存在，还有其他的寡聚体、纤维聚体或斑块等，这些都是导致AD的重要原因。 至于到底是寡聚体还是最后形成的斑块有毒，从临床角度来说并不是很重要，测试的biomarker不会因此改变。因此以Aβ假说为理论基础的药物开发仍占据主要地位。 2022年9月28日，美国和日本两家制药公司宣布，由他们联合研发的药物Lecanemab在III期临床试验中取得了较好的结果，成为首个明确能够改善阿尔茨海默病症状的药物。这也说明针对原纤维的药物可以起到比较好的治疗效果。 图注：阿兹海默症药物Lecanemab Q 说到脑科学，世界首富马斯克一直希望能实现“意识永生”，有不少生物公司或研究机构也在研究这个，那您觉得人的意识有可能复制和上传吗？通过意识的上传人可能永生吗？ A 神经元的网络和学习活动，随着现代科技计算能力的不断提升，人工智能的不断发展，逐步可以通过更高的算力来模拟上亿个神经元的协同网络，模拟人的认知功能。 我觉得未来人工智能和认知科学必将殊途同归。 Q 您觉得将来人类有可能完全解码人神经系统运作的机制吗？如果可以，到那时候人的思想和行为有没有可能可以轻松编写和修改呢？ A 我认为完全有可能。 剑桥大学之前一项研究表明，一段英文，即使每个单独都是拼写错误的，只要每个单词首尾字母是正确的，大脑仍然可以去阅读它，说明大脑在阅读时候工作的跳跃的非线性模式。 把这样一段文字给ChatGPT阅读，它也可以读懂。ChatGPT 4对图片的阅读和理解能力也很强。所以我觉得在未来可能会完全解码人神经系统的运作机制，这也是我们研究的目标之一。 但是是否能够编写和修改人的思想和行为，我想这可能会受到医学伦理的限制。 至此，本次“对话作者”采访就圆满结束啦！感谢冷历歌老师的精彩问答，热爱抗衰的你是不是对大脑衰老和系统性衰老有了更多的了解呢？ 觉得不够“过瘾”？点击文末阅读原文，一键get这项研究的更多信息；或者，你还可以报考冷老师的博士后，加入课题组，亲自探索神经系统的神秘和魅力。
厦门大学医学院神经科学研究所冷历歌副教授课题组因工作需要，现计划招聘1名博士后研究人员。实验室依托于福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室、厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室，具有浓厚的科研氛围、完备的配套条件、充足的科研经费。期待具有浓厚科学研究兴趣的年青学者加入我们的团队。 一、导师个人介绍 冷历歌副教授：博士生导师，厦门大学“南强青年拔尖B类人才”，主要进行神经退行性疾病和精神疾病的机制研究，在Nature Metabolism，PLoS Biology，Neuron，Biological Psychiatry，Cell Reports等高水平SCI杂志上发表过多篇论文。 二、课题组介绍 阿尔兹海默症是一种以记忆缺失、认知功能缺损为主的临床综合征，发病机制复杂多样。目前，以细胞外β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑、细胞内Tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结和脑部炎症为主要病理特征。随着我国人口的老龄化进程不断加剧, 该病发病率持续升高。本课题组主要研究在AD的发病过程中，脑中的能量代谢，尤其是各种单糖的代谢发生紊乱与疾病发生发展之间的关系。并基于AD发病过程中能量代谢的改变，进一步探索AD新的发病机制和治疗靶点。除此之外，本课题组还进行精神情绪疾病如抑郁症、酒精成瘾、自闭症的发病机制，诊断分子标志物的研究。研究成果发表在Nature Metabolism，PLoS Biology，Neuron，Biological Psychiatry，Cell Reports等领域内较高水平刊物上。 目前实验室致力研究的方向如下： 1.阿尔兹海默症中单糖能量代谢紊乱与疾病之间的相互关系 2.下丘脑的能量代谢改变与衰老的相互关系 3.杏仁核缺失menin与酒精成瘾的关系 4.PV中间神经元中特异性缺失menin导致抑郁症发生发展的作用机制 三、招聘条件 申报人应具有遵守中华人民共和国的法律法规，认可并承诺遵守厦门大学校规校纪，具有良好的思想政治素质和道德品德，身心健康，能够全职在校工作，并符合以下条件：. 1. 岗位要求：熟练掌握神经生物学、分子生物学、细胞生物学、生物化学实验操作技能；具有良好的英语阅读写作及听说交流能力；具有较强的科研能力和创新能力；以第一作者含共同第一或者通讯作者发表过SCI论文。 2. 岗位工作内容：在导师指导下，围绕课题组的核心目标独立开展科研工作；协助撰写稿件和课题申请，进行科学数据展示；SCI论文撰写与发表。 四、支持政策 1. 薪酬及福利：提供具有竞争力的薪酬（具体面议），主要包含学校、学院、合作导师配套薪资，享受厦大教职工同等福利待遇； 2. 住房：提供博士后公寓或租房补贴； 3. 子女就学：博士后子女按学校教职工子女同等待遇办理入园、入学； 4. 学术头衔：博士后在站期间，给予特任助理研究员、特任副研究员学术头衔，特别优秀者，可申报厦门大学南强青年拔尖人才计划，给予特任研究员学术头衔； 5. 留校任职：特别优秀的博士后可根据学校岗位公布情况随时申请聘任教师职务； 6. 其他：入选国家“博士后创新人才支持计划”、“青年人才托举工程”等高水平人才支持计划以及省市级项目的博士后，学校及学院资助将予以叠加发放。 五、应聘方式 |
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