糖尿病非胰岛素类降糖药物应用

近30年来，不同作用机制的降糖药物不断涌现。

2型糖尿病的药物治疗

◇ 糖尿病口服药治疗

①传统口服降糖药

• 磺脲类
• 格列奈类
• 双胍类
• α﹣糖苷酶抑制剂
• 噻唑烷二酮类

②DPP -4抑制剂

③SGLT -2抑制剂

◇ 糖尿病注射药物治疗

①胰岛素

②GLP -1受体激动剂

糖尿病传统口服降糖药的分类

01 胰岛素促泌剂

◇ 磺脲类

• 作用机制

刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平。

• 特点

1. 能降低HbA1c 1%-2%。

2. 适用于无急性并发症、通过饮食控制不佳的2型糖尿病患者。

①老年或餐后血糖升高为主者，宜选用短效类

②病程长、空腹血糖较高者可选用中﹣长效类

③轻﹣中度肾功能不全者可选用格列喹酮

1. 多为餐前给药。

• 不良反应

①常见低血糖，多见于肝、肾功能不全和老年患者。

②体重增加。

③约5％胃肠道反应。

④皮肤瘙痒、斑丘疹。

⑤少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等。

• 注意事项

①小剂量开始，逐渐增加剂量，谨慎调整剂量。

②依从性差时，建议服用每日一次的磺脲类药物。

◇ 格列奈类

• 作用机制

①格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭 K - ATP 通道起作用。

②不同之处为：与细胞结合的部位不同。

• 作用特点

①口服吸收快，起效快，作用时间短。

②具有较好地降低餐后血糖及糖化血红蛋白的作用。

③餐前口服可改善早相胰岛素分泌产生类似生理胰岛素的分泌模式。

• 临床适应证及用法

①能降低 HbA1c 0.3%-1.5%。

②适用于饮食控制、减轻体重或运动锻炼不能控制高血糖的2型糖尿病患者。

③可单独使用。

④与二甲双胍合用具有协同作用，可与胰岛素联合使用。

⑤用药原则：

餐前即刻服用，

服药灵活，

进餐服药，不进餐不服药。

⑥药物用法用量：

瑞格列奈片：主餐前0-30分钟服用，起始剂量1-2mg，最大推荐剂量4mg/次，16mg／日。

那格列奈片：主餐前120mg。

• 不良反应

①低血糖，但发生频率和程度较磺脲类药物轻。

②体重增加。

• 禁忌症

①1型糖尿病患者。

②急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性。

③并发症者。

◇ 格列奈类 vs 磺脲类异同

02 双胍类

◇ 二甲双胍

• 作用机制——增加胰岛素敏感性

①减少肝脏葡萄糖的输出。

②改善外周胰岛素抵抗。

• 用法

• 特点

①降糖能力强、有助于降低体重。

②一些临床研究显示二甲双胍有心血管保护作用、减少肿瘤发生趋势。

• 不良反应

①一过性胃肠道症状，呈剂量依赖性：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻。

②乳酸性酸中毒：多发于老年人，缺氧性状态、心肺、肝肾功能不全的患者为尤，服用苯乙双胍的患者相对多见。

③长期使用二甲双胍的糖尿病患者30％存在叶酸和维生素B12吸收不良。

• 适应症

①首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。

②对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生。

③本品可与磺脲类口服降血糖药合用，具协同作用。

• 禁忌症

①需要药物治疗的充血性心力衰竭患者。

②脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病。

③肾功能下降：肌酐清除率＜60ml/ min ，或血肌酐男性≥1.5mg/ dl 和女性≥1.5mg/ dl )。

④年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用。

⑤静脉注射造影剂期间。

⑥肝脏疾患。

⑦长期酗酒者。

03 噻唑烷二酮

罗格列酮、吡格列酮

◇ 作用机制

• 胰岛素增敏剂：主要通过抑制胰岛素抵抗发挥作用。

①高选择性激活 PPARY。

②增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取。

③增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪组织的合成不起作用。

④增加外周组织对胰岛素的敏感性。

⑤增加肝脏的胰岛素敏感性。

◇ 特点

①能降低HbA1c 1%-1.5%。

②罗格列酮在我国受到较严格限制

• 未曾使用者适用情况：

※ 无法使用其他降糖药。

※ 使用其他降糖药无法达到血糖控制目标。

• 使用者：

※ 应评估心血管病风险，权衡利弊。

③单独使用不导致低血糖。

④不良反应：体重增加、水肿、增加骨折和心衰风险。

⑤服用方法：罗格列酮每天1-2次口服，每日1-2片，进食对总吸收量无明显影响，但达峰时间延迟。

04 α ﹣葡萄糖苷酶抑制剂

伏格列波糖、阿卡波糖

◇ 作用机制

• 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖。

◇ 特点

①能降低HbA1c 0.5%-0.8%。

②适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者。

③单独使用不发生低血糖

若出现低血糖，必须使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正。

④不增加体重。

⑤不良反应：

• 胃肠道反应：腹部不适、胀气、腹泻。

• 个别病例出现胆汁淤积性黄疽。

05 口服降糖药联合方案和优势

◇ 单一降糖有限，联合可增强降糖能力。

◇ 优势互补，兼顾空腹和餐后。

◇ 减少单药加量副反应。

◇ 作用机制不同的药物联用有助于延缓血管并发症的发生。

肠促胰素

◇ 20世纪初，'肠促胰素'引起关注

1902年，Bayliss 和 Starling 指出肠粘膜内含有一种可刺激胰岛分泌的激素（' Secretin ')。

1906年，Moore 提出相同的概念：肠促胰素是一种可以促进餐后胰岛素释放的激素。

1932年，La Barre 提出将这种来自上部肠粘膜的可降血糖的激素命名为肠促胰素（ incretin )。

◇ 肠促胰素的作用日渐清晰

◇ 肠促胰素（ Incretin )

GLP -1和 GIP 是两种重要的肠促胰素，分别在小肠的 L 细胞和 K 细胞合成与分泌。

◇ 肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要

◇ 2型糖尿病患者 GLP -1水平降低

◇ GLP -1呈葡萄糖浓度依赖性﹣调节胰岛素及胰高糖素分泌

◇ 自2005年起， GLP -1RA队伍不断壮大

注：阿必鲁肽于2018年由于经济原因退市 GLP -1RA，胰高糖素样肽﹣1受体激动剂。

◇ GLP -1RA种类繁多，结构和分子量各不相同

◇ 多重获益， GLP -1RA的临床治疗地位不断提升

DPP-4抑制剂

◇ 发展简表

◇ 作用机制

◇ 各种 DPP -4抑制剂分子结构和酶抑制类型

◇ 作用特点和不良反应

• 作用特点

①葡萄糖依赖性控制血糖，低血糖症风险低。

②空腹血糖和餐后血糖控制良好。

③每日1次片剂，方便服用，老年患者无需调整剂量（维格列汀需要每次两次服用）。

④体重中性。

• 不良反应

可能引起严重超敏反应，但罕见。

◇DPP -4抑制剂可降低HbA1c 0.4%-0.9% ——（2017CDS指南）

◇ DPP -4安全性良好

• 单独使用不增加体重／低血糖／ CV 风险。

◇ 国内外指南推荐

• 基于良好的疗效和安全性，国内外指南推荐 DPP -4i为2型糖尿病治疗的一线或二线用药。

SGLT-2抑制剂

◇ 作用机制

• 减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖。

①选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收。

②糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性。

③不依赖于胰岛素，对难治性2型糖尿病患者也有疗效。

◇ SGLT2i 作用特点

2型糖尿病高血糖治疗简易路径

2020ADA指南

2020ADA指南中 T2DM患者降糖药物路径

T2DM患者联合注射治疗路径

◇ 循证证据的不断积累推动糖尿病指南的变迁，2型糖尿病治疗理念不断发展。

◇ 强化降糖→个体化控制→多重因素管理→强调心血管结局＋以患者为中心。

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