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快来学习最新国际指南更新内容！ 撰文 | 俞顺近日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2023年第一版肝癌指南[1]。本次指南更新中，调整了系统性治疗的推荐等级以及增加了新治疗方案，当中，不少免疫治疗方案的推荐级别得到提升，这也标示着免疫治疗在晚期肝癌诊疗中扮演着愈发重要的角色。小编特此整理晚期肝癌最新诊疗理念，以飨读者。 系统性治疗四大更新要点 1. PD-L1单抗一线治疗等级提升，免疫单药获得1类推荐 在晚期肝癌的一线治疗中，“其他推荐方案“中的药物包括索拉非尼、仑伐替尼、度伐利尤单抗、帕博利珠单抗，本次指南更新中度伐利尤单抗从2A类推荐提升至1类推荐。这或意味着，基于充分的循证医学依据以及PD-L1单抗较好的安全性，NCCN对于度伐利尤单抗临床应用的重视程度明显提升。对于不耐受双药联合的患者，度伐利尤单抗单药治疗或是可选方案。 该推荐是基于全球性III期HIMALAYA临床研究结果。试验中纳入了1171例初治的晚期肝癌患者，随机分为STRIDE方案（CTLA4单抗tremelimumab 300mg一次性给药 度伐利尤单抗 1500mg/4周）组、度伐利尤单抗（1500mg/4周）组或索拉非尼（400mg，一天两次）组。主要研究终点为STRIDE vs 索拉非尼的OS，关键次要研究终点为度伐利尤单抗vs索拉非尼的OS非劣效性和优效性。 研究结果显示[2]，STRIDE组的中位总生存期（OS）为16.43个月，度伐利尤单抗组为16.56个月，均优于对照组13.77个月（HR 0.78，0.86）。研究达到主要终点和关键次要终点，证实了度伐利尤单抗单药一线单药治疗非劣效于索拉非尼，在OS数值上甚至优于索拉非尼。三组的3年生存率为30.7%、24.7%和20.2%。3/4级不良反应发生率分别为50.5%、37.1%和52.4%。
图1 HIMALAYA研究OS结果 基于该研究结果，FDA已批准双免组合（STRIDE方案）一线治疗晚期肝癌的适应证，并获得NCCN指南推荐作为一线治疗的优选方案。而度伐利尤单抗单药治疗本次推荐等级的提升，也将为晚期肝癌患者带来低毒有效的一线治疗选择。 2. 新增“O Y”双免疫用于TMB-H人群，晚期肝癌迎来新治疗选择 一线治疗及二线治疗推荐中，在“某些情况下可用”的治疗方案中，新增O Y（纳武利尤单抗 伊匹木单抗）为高肿瘤突变负荷（TMB-H）人群的可选方案（2B类证据）。该推荐方案是基于CheckMate 848 II期研究结果[3]。该研究是一项前瞻性II期试验，纳入了既往未接受过免疫治疗的TMB-H（≥10muts/mb）晚期实体瘤患者，主要研究终点为组织TMB-H（tTMB-H）或血液TMB-H（bTMB-H）患者的客观缓解率（ORR）。入组的患者随机分为O Y组或纳武利尤单抗单药组。 结果显示，O Y治疗tTMB-H晚期实体瘤的ORR为35.3%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位OS为14.5个月；O Y治疗bTMB-H晚期实体瘤的ORR为22.5%，中位PFS为2.8个月，中位OS为8.5个月。 3. 对肝癌分子检测的意义进行梳理，提示基因检测对用药的指导作用有限 在二线及以上的治疗推荐列，新增脚注h：分子检测的原则。具体如下： ①肝细胞肝癌的发生与一系列分子通路改变有关，包括驱动基因信号通路的激活，如Wnt-TGFβ，PI3K-AKT-mTOR，RAS-MAPK，MET，IGF等。然而，截至目前尚无可为这些不同亚组人群带来显著获益的针对性用药方案。 ②目前没有明确指示支持肝细胞肝癌的常规分子检测，在非典型组织学、混合型、或不常见临床表现人群中或可考虑。 ③肝胆肿瘤胚系基因检测的指导意义目前证据仍然不足，无法通过基因检测准确评估遗传发病风险。 ④目前尚未明确微卫星不稳定性（MSI）、错配修复（MMR）、肿瘤突变负荷（TMB）或PD-L1检测在肝癌中的作用。免疫治疗在肝癌治疗中展现的临床获益并未对人群进行MSI/MMR/TMB/PD-L1状态的筛选。 4. 其他免疫治疗推荐等级的调整 ①一线治疗推荐中，在“某些情况下可用”的治疗方案中，阿替利珠单抗 贝伐珠单抗（Child-Pugh B级）新增为2A类推荐。 ②二线治疗方面，在“其他推荐方案”中，帕博利珠单抗的推荐等级从2B类改成2A类。 ③二线治疗方面，在“其他推荐方案”中，纳武利尤单抗的推荐等级从2B类改成2A类。 晚期肝癌诊疗格局汇总 基于本次指南的更新，晚期肝癌最新的NCCN指南推荐用药如下表。 表1 晚期肝癌系统性治疗
参考文献： [1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hepatocellular Carcinoma. Version1.2023——March 10, 2023. [2]Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid 2022;1:EVIDoa2100070. [3]Schenker M, Burotto M, Richardet M, et al. CheckMate 848: A randomized, open-label, phase 2 study of nivolumab in combination with ipilimumab or nivolumab monotherapy in patients with advanced or metastatic solid tumors of high tumor mutational burden [abstract]. Cancer Res 2022;82:Abstract CT022. 本文首发：医学界肿瘤频道 |
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