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1979年7月8日，一代合成大师罗伯特·伯恩斯·伍德沃德辞世，享年62岁，今天是他去世42周年纪念日。 伍德沃德从小醉心于化学，在上高中前已经自学了不少，并且将一本有机化学实验教材的大多数实验都做了一遍。另外，他还想方设法获取了大量的文献进行阅读。据他在一次科普讲座中所述，他在文献堆中发现了的迪尔斯-阿尔德反应（D-A反应，1950年二人因此获诺贝尔化学奖）的原始文献，这更让他对有机合成着迷，在后来的工作中对D-A反应进行了大量使用和研究。 1933年他被麻省理工录取，次年即因严重偏科被校方开除。但天才的人生中，挫折往往预示着潮涌。1935年他再次被麻省理工录取，次年即获得学士学位，再过一年拿到了博士学位，彼时1933年一起入学的同学还没毕业。很快，他加入哈佛大学开始了研究。 在那个时代，有机合成还是一门“实验科学”。从1821年维勒首次人工合成尿素，拉开有机合成时代的序幕后，直到1901年维尔施泰特通过十多步反应合成托品酮，才进入通过多步反应合成较复杂的天然分子的新时代。彼时的有机合成颇有些走一步看一步的意味，有限的表征手段也限制了它的发展，尽管天然产物分子不断被攻克，但更多的分子被认为是不可能被合成的。  曙光于1944年降临。奎宁，又名金鸡纳霜，是一种抗疟药物，在二战时期被大量需求。但金鸡纳树的产地东南亚被日军占据，奎宁药材短缺。那一年，伍德沃德完成了奎宁的全合成工作，标志着有机合成进入新时代。尽管路线复杂不适合工业化，但这给当时的有机化学家们打了一剂强心针，复杂天然产物的全合成是可以实现的！  有机合成进入了“大航海时代”，伍德沃德无疑是领航者。20世纪40年代，类固醇激素如可的松已经广泛应用，同时胆固醇等甾类化合物也备受关注。1951年，伍德沃德完成了胆固醇和可的松的全合成，让复杂人类激素及其衍生物的合成成为可能，1954年他又完成了士的宁、麦角酸、羊毛甾烯醇等甾类化合物的合成。 但这些让化学家们为之癫狂的工作，不过是伍德沃德传奇人生中的一笔。50年代，利血平作为镇静剂在精神疾病中被广泛应用，但其天然来源蛇根木被印度政府封锁。利血平与奎宁和胆固醇又有不同，它的手性中心很多，但几十种构象中只有一个是有效的。“下一位挑战者，是来自哈佛大学的伍德沃德！”由于利血平在药物方面的大量需求，在众多药企的帮助下，仅用了两年，伍德沃德便完成了利血平的全合成，合成效率不输天然提取。  利血平的合成刚结束，伍德沃德又将目光投向叶绿素，它是光合作用中的重要一环，是一种二氢卟吩类化合物。很快，1960年他便完成了叶绿素a的全合成。但叶绿素a只是一个前奏，伍德沃德即将迎来生涯最大的挑战，也是有机合成的里程碑——维生素B12的合成。 维生素B12又名钴胺素，是一种含钴和咕啉环的复杂天然产物。不敢说自然中没有比它更复杂的分子，但仅仅看一眼它的结构就已经令人头皮发麻。1920年代，美国医生惠普尔首次发现动物肝脏可以治疗恶性贫血，进而发现是维生素B12的作用，他凭借此成果获得1934年的诺贝尔生理学及医学奖。1956年，英国晶体学家霍奇金通过X射线晶体衍射确定了维生素B12的结构，凭借此获得了1964年的诺贝尔化学奖。维生素B12，集两项诺奖与彼时对生化物质及其结构的研究的巅峰，无疑是有机合成皇冠上最亮的一颗明珠。 但在开始之前，1965年，伍德沃德先领了个诺贝尔化学奖。奎宁、胆固醇、可的松、利血平、叶绿素……每一项工作都足以让一位有机化学家青史留名，但伍德沃德并不想这么早就停下脚步。他将诺奖的获奖感言变成了一场学术讲座，讲述了他对头孢霉素合成路线的设计。  但即便天才如伍德沃德，独自挑战维生素B12也颇有难度。他获悉苏黎世联邦理工学院的有机化学家艾申莫瑟也在挑战维生素B12的合成，于是很快开始了全面合作，伍德沃德负责左半部分，艾申莫瑟负责右半部分。接下来，这场人类心智巅峰之一的挑战，变成了全球二十多个国家、一百多位科学家的攻关。上百步反应，十多年时间，阻挡不住丰碑的建立！1976年3月17日，两个小组宣布完成了维生素B12的全合成。可以毫不夸张的说，从此以后，世界上再没有人类合成不了的分子，人类之手既是上帝之手！  然而，天妒英才。 还记得前文提到的对伍德沃德影响深远的D-A反应吗？它是一种“周环反应”。在维生素B12的合成研究中，伍德沃德与合作者霍夫曼对周环反应的机理和产生立体化学的规则进行了深入的研究，并提出了伍德沃德-霍夫曼规则，这是利用计算化学和分子轨道研究周环反应的开端。1981年，霍夫曼和前线轨道理论的提出者福井谦一一同获得诺贝尔化学奖，然而伍德沃德没能站上领奖台，他于1979年7月8日因突发心脏病在睡梦中辞世。如果伍德沃德还活着，它无疑能够第二次获得诺贝尔化学奖。 其实，伍德沃德还错过了一次诺贝尔化学奖。1950年代早起，伍德沃德与英国化学家威尔金森共同提出了二茂铁的“夹心结构”，这被认为是金属有机化学的开端，威尔金森也因此获得1973年的诺贝尔化学奖。 在伍德沃德去世前，他正在进行抗生素红霉素的全合成研究。在他逝世后，他曾经的学生、日本化学家岸义人接替他完成了这项工作。值得一提的是，岸义人最知名的研究成果之一是岩沙海葵毒素的全合成，这也是公认的除维生素B12外最复杂的分子之一。  伍德沃德让有机合成成为了一门艺术，他的合成工作都充满了美感，有时甚至给人一种天马行空的感觉。但有机合成无疑是一门科学，在伍德沃德逝世数年后，著名有机化学家科里提出了逆合成分析法，从此有机合成有了理论的指导，不断发展至今。 伍德沃德是最伟大的化学家之一，他开创了新的时代，但站在历史的角度去看，伍德沃德生在一个科学大爆发的时代。整个20世纪，仅仅是有机化学的发展，从糖类到萜类（1902、1910、1939化学奖），从甾类到维生素（1928、1937、1938化学奖），从格氏试剂到D-A反应（1912、1950化学奖），从有机合成的实践到理论（1965、1981、1990化学奖）…….那是个伟大的时代，除了名留青史的科学家们，还有更多的研究者被遗忘着。 科学的迷人之处正在于此。科学研究是需要天赋的，总会有天才引领着科学的发展甚至是爆炸性的突破，在天才的光环下，多少研究者的努力都显得黯淡了。但科学研究还需要奋不顾身，古往今来无数的科研工作者，明知自己将默默的为科学奉献自己的一生，仍愿意为科学的大楼添砖加瓦，宁愿成为不为人知的地基，所以他们的汗水永远散发光芒。 科学家们正在挑战不可能，正在“Making Things Happen”！ |
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