作者：庾芳, 赵莉, 林生力
文章来源：国际外科学杂志, 2023, 50(2)
摘要
自身免疫性胰腺炎(AIP)是与自身免疫相关及以胰腺肿大、胰管不规则狭窄为特征的胰腺慢性炎症性疾病。因其与胰腺癌的特征相似，且部分AIP合并胰腺癌者尤为临床诊治的难点。其发病机制不明，疗效不确定。近年对该病的病理机制、诊断系统及治疗方法的研究结果不断更新，本文就以上各方面研究进展作一综述。
1 流行病学
1995年，Yoshida等[10]首次提出AIP概念，其全球发病率为4.6/10万，日本为1.4/10万[11]。其中1型AIP常见于日本等东方国家，而西方国家则多为2型AIP。一项涉及10个国家、23个机构的分析报告显示，亚洲和欧美2型AIP分别占所有AIP病例的3.7%和12.9%[12]。另外有观点认为2型AIP发病少可能与认识程度有关，因2型AIP最初被列为特发性胰腺炎而认知有限。2型AIP合并炎症性肠病(Inflammatory bowel disease , IBD)者近1%[13]。约30%IBD患者并发AIP，且多为2型[14]。
新近报道本病平均发病年龄为68.1岁，男女发病基本对等[15]。儿童发病少见，仅见个别病例报道，且无明显种族倾向性[16]。
2 发病机制
免疫系统的异常反应是AIP病理机制的基础，先天免疫和适应性免疫均参与了发病，但具体细节仍不清楚[17]。
2.1 1型AIP的发病机制
IgG4是一种抗炎抗体，在1型AIP和IgG4相关性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)患者血清中IgG4明显升高，但其在发病中的作用尚不明晰，可能通过激活补体系统发挥作用[18]。
Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)是先天免疫的重要组成部分，由肠道细菌等抗原激活。AIP和IgG4-RD患者胰腺和唾液腺中TLR过表达，提示了先天免疫系统在1型AIP发展中的核心作用[19]。
白细胞介素-33(Interleukin-33，IL-33)是IL家族的一种核细胞因子，在病毒、寄生虫、变应原等因素导致组织炎症时过表达。IL-33与1型AIP发病机制中的适应性免疫机制直接相关，因为它能够促进2型辅助性T细胞(Th2)、1型辅助性T细胞(Th1)、2型天然免疫细胞的活化[20]。在IgG4-RD患者的组织和血清中，干扰素和IL-33的浓度都有所增加，提示IL-33可能为一种新的IgG4-RD生物标志物[21]。
另有研究显示，肠道微生态失调导致浆细胞样树突状细胞的激活，促进了实验性AIP的发生[22]。
2.2 2型AIP的发病机制
目前对2型AIP的发病机制研究结果较少。辅助性T细胞17(Th-17)是CD4+效应T细胞的一个新亚群，有研究发现2型AIP患者导管周围胰腺组织中见Th-17细胞浸润，其可能在疾病的发展中发挥了一定的作用[23]。在2型AIP患者胰腺组织中检测到IL-8的过表达。IL-8的主要功能是血管生成和趋化中性粒细胞迁移到炎症部位[24]。这种过表达在溃疡性结肠炎中也存在，或许与部分2型AIP合并IBD者出于相同机制[25,26]。一项研究也证实了程序性死亡配体1(Programmed death ligand 1, PDL1)在2型AIP中的过表达，表明它可能是2型AIP的一种免疫标志物[27]。
3 临床特点
3.1 症状
AIP临床表现不特异，可以有多种症状，也可以无明显临床表现甚至完全无症状，仅在影像学显示胰腺肿大时才得以发现。1型AIP常见于老年男性，常表现为无痛性黄疸，恶心、呕吐，胰腺内外分泌功能障碍，吸收不良导致体重下降，粪弹性蛋白酶降低，空腹血糖增高[28]，可伴硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎、甲状腺炎和腹膜后纤维化等胰腺外病变；有研究发现，80%患者有IgG4相关胆管炎[29]；另有证据显示，50%AIP患者是IgG4-RD的唯一表现[30]，该型临床特点是糖皮质激素治疗有效，但较易复发，远期预后不明确。
2型AIP多见于年轻患者，男女比例相似，更易出现腹痛及急性胰腺炎表现，不伴IgG4升高。15%~30%AIP伴IBD(需除外硫唑嘌呤治疗IBD时引发的胰腺炎)[31]。2型AIP激素治疗有效，较少复发[32]。
临床上AIP表现与胰腺癌鉴别困难。AIP患者的腹痛一般较轻微，黄疸呈波动性，常自行消退，对类固醇激素反应良好，若同时发现与IgG4相关的胰腺外病变可以为AIP的诊断提供线索。胰腺癌的腹胀、腰背痛较AIP患者更常见，它导致的梗阻性黄疸一般表现为无痛性重度黄疸，由于胰腺癌引起胰管狭窄，因此胰腺癌所致黄疸常呈进行性加重[33,34]。
3.2 血清学标志物
血清IgG4水平升高是诊断1型AIP的重要指标，2次IgG4水平在正常上限2倍以上者可确诊，2020年日本胰腺协会(Japan Pancreas Society, JPS)共识指南以135 mg/dL作为诊断AIP的标准。但IgG4并不是针对该疾病的特异性检测，2型AIP及小部分1型AIP患者血清IgG4水平是正常的[35]，各研究结果显示IgG4敏感性和特异性大不相同，假阳性也可能出现在胆管炎、胆管癌、胰腺癌，或与病理诊断相符的假阴性等情况[36]。有研究显示，当患者存在单个器官损害和血清IgG4水平<135 mg/L，IgG4/IgG比值>0.103时对诊断AIP有意义[37]。2型AIP IgG4水平正常，球蛋白、抗核抗体、类风湿因子等均非特异指标，尤其合并IBD的患者诊断尤为困难[38]。
CA19-9轻度升高在部分AIP患者中也可见到。CA19-9对诊断胰腺癌有较高的价值，阳性率可达85%~95%，有研究表明鉴别AIP和胰腺癌可以联合检测血清IgG4和CA19-9，当IgG4水平>1 000 mg/L且CA19-9水平<74 U/mL时，诊断AIP的灵敏度为94%，特异性为100%[39]。
胆管炎相关的碱性磷酸酶、胆红素等肝功能指标可有异常升高，但AIP和胰腺癌造成的胆道梗阻均可造成多种肝功能指标异常，对诊断无明显意义。
造成1型AIP组织损伤的相关抗原还有乳铁蛋白、碳酸酐酶、胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂、Ⅳ型胶原蛋白[40]、Th1、Th2、调节性T细胞、TLR等[41]。
3.3 影像学
3.3.1 体外超声
体外超声是临床上广泛应用最简便的检查手段。AIP超声表现为胰腺弥漫性肿大伴回声降低，可分为弥漫型、节段型和局灶型[42]。但总体而言，超声检查由于缺乏特异性，局灶性AIP极易误诊为肿瘤，因此目前只作为AIP的初筛检查方法。
3.3.2 超声内镜
超声内镜能够观测到胰腺实质、胰胆管的相关情况，典型的AIP表现为胰腺双倍扩大的低回声，小叶间隔回声，主胰管变窄。而胰腺癌在超声内镜下也多为低回声肿块，使得两者的鉴别较为困难。通过超声内镜引导下的细针抽吸、细针穿刺活检和粗针穿刺活检获得标本进行组织病理学检查，可与胰腺癌鉴别。近年来，超声内镜对比增强技术和超声内镜弹性成像技术[43]在超声内镜的基础上不断优化发展，以其无创、高灵敏度和高特异性的优点成为诊断AIP的利器。
(1)超声内镜弹性成像技术：该技术主要利用组织内弹性系数分布不均的特性，将收集到的组织受压前后的回声信号和位移情况制成弹性成像图，根据图像的颜色来判断病灶良恶性程度[44]。有研究表明它用来鉴别胰腺炎性肿块和胰腺癌的灵敏度为100%，特异性为93%[45]。超声内镜弹性成像技术联合声速匹配能进一步判断病灶的软硬程度，对病灶的良恶性判断具有一定价值[46]，此也得到曾海龙等[47]研究证实，并且发现该技术的灵敏度和阴性预测值明显高于计算机断层扫描(Computed tomography, CT)和核磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)。
(2)超声内镜对比增强技术：该技术借由静脉注射的造影剂随血流分布来显示靶器官血管血供情况。根据造影剂的作用原理以及不同的作用模式，可分为对比增强彩色多普勒成像(contrast-enhanced color Doppler endoscopic ultrasonography，CD-EUS)和对比增强谐波成像(contrast-enhanced Harmonicendoscopic endoscopic ultrasonography，CH-EUS)，在胰腺疾病的诊断中，CH-EUS有着更高的准确性及灵敏度。AIP的炎性肿块多表现为等增强；而胰腺癌组织因为缺乏血供，多表现为低增强。在CH-EUS下，胰腺癌病灶密度低于周围正常胰腺组织，呈现异质性、慢进快退。据一项Meta分析结果显示，CH-EUS对胰腺癌诊断的特异性为86%，而灵敏度可达到91%[48]。
3.3.3 计算机断层扫描和核磁共振成像
腹部CT或MRI有助于评价胰腺实质变化，AIP患者特征性表现有：(1)胰腺均匀增大，呈典型的'腊肠样'改变，而胰腺癌常表现为局部占位。(2)AIP患者胰腺周围组织因纤维化形成的假包膜，在CT中表现为等或低密度，而在MRI中呈T1WI低信号，T2WI低信号为主的混杂信号，增强后呈渐进性强化或延迟强化[49]可见类似急性胰腺炎的胰腺周围脂肪沉积。静脉期低衰减，门脉期等衰减[50]。相比之下，胰腺癌多为持续性或进行性的强化，且信号低于胰腺实质。ICDC将假包膜征列为一级诊断证据，表明了其对AIP诊断具有特征性的诊断意义。(3)胰管病变：呈向心性狭窄，不伴有病变远端胰管扩张，如果主胰管单节段狭窄，狭窄长度大多超过胰管总长的1/3，穿过病变区域，不完全闭塞，形成'胰管穿透征'[51]，而这种表现在胰腺癌中很罕见。(4)核磁共振弥散加权(Diffuse weighed image，DWI)和表观弥散系数(Apparent diffusion coefficient，ADC)序列可以反映纤维化的程度，有研究显示胰腺癌的ADC值明显高于AIP[52]，据此可以与胰腺癌进行鉴别，但也有不同的观点认为，由于不同的MRI设备和扫描参数会产生不同的截点值，ADC值的鉴别作用不大[53]。
3.3.4 18氟-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像
18氟-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(Fluorine-18
fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography, 18F-FDG PET/CT)通过对造影剂的摄取来反映病变器官的功能状态。由于资源有限，目前在AIP中的应用有限。AIP的18F-FDG PET/CT为密度均匀、弥漫性肿大、轮廓平直的'腊肠样'外观，很少看到囊变、坏死[54]；特征性表现为胰腺组织呈相对均匀的高摄取，标准摄取值(Standard uptake value, SUV)升高[55]。Zhang等[56]发现，胰腺病灶的SUVmax以及病灶SUVmax/肝脏SUVmax在AIP和胰腺癌的早期和延迟显像中显著不同，但肿块型AIP与胰腺癌的鉴别仍有困难。但是，通过18F-FDG PET/CT可以发现受累的胰腺外器官不但可以给AIP的诊断提供有力支持，还可以对发生淋巴结转移和远处转移的胰腺癌有明确的诊断意义[57]。
3.3.5 内镜逆行胰胆管造影和磁共振胰胆管造影
2020年JPS共识指南指出，由内镜逆行胰胆管造影(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)和磁共振胰胆管成像(Magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)显示的胰腺管不规则狭窄是AIP的典型特征。AIP患者主胰管通常变细，整个胰管狭窄超过1/3，管壁不整，病变远端胰腺管无显著扩张，而病变远端胰管扩张更多见于胰腺肿瘤[58]。在胰头部病变累及乳头时，通过ERCP乳头刷检发现胰腺癌比EUS活检阳性率更高，但因其系有创操作，越来越被诊断价值相当的MRCP所取代。ERCP仅推荐用于血清标志物及胰外器官无异常，无创影像学检查怀疑AIP而又缺乏典型表现时。
4 病理特征
病理学是AIP诊断和鉴别诊断的金标准，也是AIP分型的依据之一，2011年ICDC将AIP分为1型[即淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)][59]和2型[即特发性导管中心性胰腺炎(Idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP)][60]。
1型AIP是IgG4-RD的胰腺表现，典型的组织病理学表现为大量的淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞增多；IgG4-RD的综合诊断标准包括IgG4阳性细胞/IgG阳性细胞的比值>40%，每高倍镜视野(High power field, HPF)>10个IgG4阳性浆细胞[61]，在1型AIP中，89%的病例满足这个条件[62]。
2型AIP组织病理学表现为胰腺局部腺管上皮损伤伴大量中性粒细胞浸润，腺管周围可见非IgG4阳性浆细胞浸润[63]。1型和2型AIP的临床特点比较见表1。
5 诊断标准
因1型和2型AIP临床表现相似，且无特异性诊断指标，需要多个标准综合判断，ICDC于2011年提出两型AIP的诊断标准[64]。标准分1级和2级，主要考察以下5个指标：(1)胰腺实质及胰管影像；(2)血清学；(3)胰腺外其他器官病变；(4)胰腺组织病理表现；(5)激素治疗。核心取样和切除标本是鉴别两型的金标准，但因组织获取有难度，ICDC将诊断分为确诊和疑似。若无IgG4等血清学表现、合并IBD者支持2型诊断。1型和2型AIP分级诊断标准见表2、表3。
6 治疗
ICDC基于全球范围的临床研究结果，提出了AIP诊疗建议。在共识中指出，糖皮质激素是AIP诱导治疗的一线用药，有糖皮质激素禁忌证的患者替代药物是利妥昔单抗[65]。
7 总结
AIP是临床较少见的慢性胰腺炎性病变，其症状隐匿，免疫反应异常是发病的基础，具体机制尚不明确，组织获取较为困难。应用目前的诊断系统及治疗方案有一定的临床价值，但远期效果观察结论不尽相同。期待更多的研究以阐明其发病机制，找到关键靶点，从而制定可靠的治疗方案。
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