摘要 目的 探究生物补片重建盆底在局部晚期或局部复发直肠癌盆腔脏器联合切除手术中的临床应用。 方法 本研究为描述性病例系列研究，回顾性收集海军军医大学第二附属医院肛肠外科于2021年11月至2022年5月期间，收治的局部晚期或局部复发直肠癌无盆腔外转移、或仅有寡转移而接受盆腔脏器联合切除术，同时使用基底膜生物补片重建盆底隔离腹盆腔的56例患者围手术期资料，手术范围分为主要局限在骨盆腔内（骨盆腔内切除组，41例）及合并骨盆壁主要组织切除（合并骨盆壁主要组织切除组，15例）两类。所有手术应用基底膜生物补片重建盆底、隔离腹盆腔，具体包括经腹补片覆盖Treitz韧带至骶骨岬的后腹膜缺损和骨盆入口，补片四周分别与侧腹膜和前盆留存脏器的腹膜缘缝合、或固定于耻骨弓及耻骨联合；或经骶尾入路，补片重建盆底肌-骶骨平面缺损。观察指标包括患者基线资料（性别、年龄、术前放化疗史、复发或原发、盆腔外转移等）和手术情况（脏器切除范围、手术时间、术中出血量、组织重建等）；围手术期空盆脏综合征发生情况以及痊愈时间；术后恢复（肠功能恢复时间、空盆腔综合征痊愈时间）和并发症情况以及随访情况。术后并发症采用国际Clavien-Dindo分级进行评价。 结果 骨盆腔内切除组41例患者中位年龄57（31~82）岁，男25例、女16例；其中23例为局部晚期直肠癌，18例为局部复发直肠癌；32例有化疗、免疫和靶向治疗史，24例有放疗史；中位手术时间440（240~1 020） min；术中中位出血量650（200~4 000） ml；肠功能恢复中位时间3（1~9） d；空盆腔综合征中位痊愈时间14（5~105） d；术后并发症<Ⅲ级者37例，≥Ⅲ级并发症的4例患者中，1例术后7 d因多器官功能衰竭死亡，2例术后盆底创面大出血予以二次手术止血，1例术后呼吸衰竭经抢救后痊愈。合并骨盆壁主要组织切除组15例患者中位年龄61（43~76）岁，男8例、女7例；4例为局部晚期直肠癌，11例为局部复发直肠癌，均有化疗、免疫和靶向治疗史，13例有放疗史；中位手术时间600（360~960） min；术中中位出血量1 600（400~4 000） ml；肠功能恢复中位时间3（2~7） d；空盆腔综合征中位恢复时间68（7~120） d；术后并发症<Ⅲ级者12例，≥Ⅲ级的3例患者中，2例术后盆底创面大出血予以二次手术止血，1例术后肠梗阻二次手术后痊愈。随访截至2022年10月31日或病例死亡，55例患者中位随访时间为9（5~12）个月，随访期内合并骨盆壁主要组织切除组1例患者因肿瘤快速进展术后3个月死亡。其余54例均存活，未见手术部位肿瘤复发。 结论 基底膜生物补片应用于局部晚期或局部复发直肠癌行盆腔脏器联合切除手术重建盆底、隔离腹盆腔，安全可行，可能会提高盆腔脏器联合切除手术围手术期的安全性。 近年来，盆腔脏器联合切除（pelvic exenteration，PE）已成为治疗局部晚期直肠癌和直肠癌术后局部复发的重要方式 [1-3]。据相关报道，局部晚期直肠癌行PE手术R0切除率达到91%，R0切除患者术后3年手术部位无复发生存率（local recurrence-free survival，LRFS）为86%；同时，局部复发直肠癌行PE手术R0切除率达到62%，术后3年LRFS率为84%[4]。但是，PE术后较多的并发症仍是外科医生所面临的难题，其中与盆腔、会阴及骶尾部创面相关的并发症占术后并发症近40%[5-7]。PE术后产生的巨大无组织空腔导致盆腔渗液聚积和小肠坠入盆腔，增加了盆腔脓肿、会阴伤口裂开和迟发性肠梗阻发生的风险，这类临床症状被称为“空盆腔综合征”[8]。 海军军医大学第二附属医院肛肠外科从2017年9月开始采用PE手术治疗局部晚期直肠癌和局部复发直肠癌，本研究收集2021年11月至2022年5月56例PE术中应用基底膜生物补片防治空盆腔综合征的围手术期临床数据，报告如下。 一、研究对象 本研究为描述性病例系列研究。 纳入标准：（1）符合欧洲肿瘤内科学会《直肠癌诊断、治疗及随访临床实践指南（2017）》[9]及美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟第8版《恶性肿瘤的TNM分期》[10]中对于局部晚期或局部复发直肠癌的诊断标准；（2）术前检查未见盆腔外转移或仅有寡转移；（3）接受PE手术同时使用基底膜生物补片封闭后腹膜创面、重建盆底隔离腹盆腔；（4）患者签署知情同意书。 排除标准：（1）一般情况差或心肺功能无法耐受手术；（2）不可切除的广泛转移；（3）肿瘤进展迅速，预期生存时间<3个月；（4）盆腔内有放射性粒子植入。 按照该标准，回顾性收集2021年11月至2022年5月期间，海军军医大学第二附属医院肛肠外科收治的56例局部晚期或局部复发直肠癌行PE手术患者的围手术期相关资料，所有患者均应用基底膜生物补片封闭后腹膜创面，重建盆底隔离腹盆腔。本临床新技术通过海军军医大学第二附属医院伦理审批（批准号：2021SL041）。 二、手术方法 （一）局部晚期和局部复发性直肠癌的PE手术脏器切除标准 本中心PE手术的脏器切除范围标准在澳大利亚悉尼大学Soloman教授的分型[11]基础上，做了进一步细分，包括如下两种情况。 1.主要局限在骨性盆腔内的PE：消化、泌尿、生殖、侧方、盆底5个系统中至少3个系统被联合“整块”切除。5个系统包括：（1）消化：直肠和肛管；（2）泌尿：膀胱、输尿管、尿道和前列腺；（3）生殖：子宫、阴道和精囊腺；（4）侧方：髂内血管及所属分支和侧方淋巴结；（5）盆底：骶4、骶5、尾骨+盆底肌群（耻骨尾骨肌、髂骨尾骨肌、尾骨肌）。 2.盆腔脏器联合骨盆壁切除的PE：至少1处骨盆壁主要组织被联合“整块”切除。骨盆壁主要组织包括：（1）骨：骶1、骶2、骶3以及耻骨、坐骨、髂骨、髋臼和腰椎；（2）神经：骶神经、坐骨神经、闭孔神经和股神经；（3）血管：髂外动静脉；（4）骨盆壁肌群：梨状肌、腰大肌、腰小肌、髂肌和闭孔内肌。 （二）手术操作 患者先截石位，经腹开放或腹腔镜操作。待术中探查排除腹腔远处转移、种植转移以及判断泌尿系统的重建方式后，决定手术入路是单纯经腹、或联合截石位经会阴、或前后联合入路（折刀位经骶尾）。PE手术不强调手术层面和膜解剖，而重视区域“整块”切除。肿瘤的可切除性主要依赖于术前对影像学的精准解读。不同于常规结直肠癌手术在判断清楚能否根治切除前，一般不先离断肠管或输尿管等，PE手术推荐首先离断输尿管、肠管或髂内血管等，以方便肿瘤游离、骶前和侧盆等显露。 所有患者均使用基底膜生物补片（卓阮医疗安替生Ⓡ生物疝修补片）重建盆底（规格10 cm×15 cm、15 cm×15 cm、15 cm×20 cm、20 cm×20 cm、20 cm×25 cm、20 cm×30 cm）。使用方法如下：（1）针对平卧位或截石位一个体位完成的手术，测量后腹膜缺损-骨盆入口面积，裁剪生物补片，使用2-0或更粗的可吸收缝线将补片与自Treitz韧带起后腹膜、侧腹膜缺损连续缝合（针距1 cm、边距0.5~1.0 cm），向盆腔越过髂外血管后与前盆留存脏器的腹膜缘缝合或固定于耻骨弓和耻骨联合，盆腔留置冲洗引流管。（2）如需翻转体位，经腹入路完成肿瘤上缘和侧盆游离、盆底肌群最高点离断、骶骨预切除线确认以及消化道或泌尿系统重建后，应用生物补片封闭覆盖后腹膜缺损-骨盆入口，见图1A；然后俯卧折刀位，经骶尾入路在预切除线离断骶骨，沿坐骨和耻骨边缘离断盆底肌群，整体取出标本，见图1B和1C；盆底肌-骶骨平面缺损同样予以生物补片缝合关闭，见图1D。盆腔两层补片间留置冲洗引流、盆底肌平面-皮下组织间留置低负压引流。 腹盆腔隔离的应用场景是材料上下两面都是空腔，仅在周围与骨盆、后腹膜重叠区域可获得血供，见图2。基底膜生物补片是上下表面4层猪膀胱基底膜与真空层压的猪源胶原“三明治”结构复合的非交联生物补片，基底膜的层间距经特殊设计，确保细胞能在基底膜层间迁移的同时补片整体无松散，见图3A和图3B以及图4和图5。该补片具有“先快速重建、再降解-再生”的新型重塑机制，非常适应腹盆腔隔离应用场景：基底膜促进细胞在其光滑面快速形成连续细胞层[12]以及基底膜在不同种属、不同器官间高度保守的特性[13-18]；确保腹水和盆腔积液中的腹膜间皮细胞和成纤维细胞在术后数天内即在补片表面的基底膜，从贯穿孔长入，在补片内基底膜表面快速迁移并增殖形成连续细胞层，即“先快速重建”；连续的自体细胞层形成后，整个补片即形成封闭的再生区，植入的基底膜和胶原组织不会受到腹水和盆腔积液中胶原酶的影响而被快速崩解，从而实现理想的“降解-再生”曲线，最终重塑成结构排列有血及血管化佳的纤维结缔组织重建盆底。见图6。
图1 基底膜生物补片重建盆底隔离腹盆腔手术图 1A.生物补片覆盖后腹膜创面、重建盆底隔离腹盆腔的腹侧观；1B.生物补片重建盆底隔离腹盆腔的骶侧观；1C.联合整块切除的标本（直肠、肛门+盆底肌+骶4、骶5、尾骨+子宫、宫颈+双侧方淋巴结）；1D.生物补片重建盆底肌平面 图2 基底膜生物补片腹盆腔隔离的应用场景示意图（张剑绘制） 补片前后区域均为空腔，仅在周围与骨盆、后腹膜重叠区域可获得血供
三、围手术期管理 术后即刻盆腔引流管无负压引流，避免盆腔创面出血。术后第一天起双套管持续冲洗，视盆腔引流量和引流液性质冲洗500~2 000 ml/d，加或不加稀碘伏、万古霉素等抗菌剂，冲洗维持一般至少2周。术后骶尾部创面愈合不佳或合并有盆腔感染，立即开放骶尾部切口、盆腔创面敞开换药，待创面度过急性炎性反应期、水肿消退则应用负压海绵加快组织生长速度。待创面纤维结缔组织增生明显、肉芽组织生长缓慢，及时行二期皮瓣转移填塞空盆腔。见图7。 四、观察指标和评价标准 观察指标：（1）患者基线资料：包括性别、年龄、 术前放化疗史、肿瘤性质（复发或原发）、盆外转移等；（2）手术情况：手术切除范围、手术时间、术中出血量、空盆腔综合征预防、泌尿系统重建和血管重建等；（3）术后恢复情况：肠功能恢复时间、空盆腔综合征痊愈时间（定义为引流管全部拔除、骶尾部创面愈合、盆腔无包裹性积液）；（4）并发症情况：术后肠梗阻、术后大出血、术后腹盆腔感染和术后切口愈合不良等。 评价标准：术后并发症采用国际 Clavien-Dindo分级[19]：Clavien-Dindo分级<Ⅲ级（不需要外科、内镜和放射治疗的异常情况）：体温升高、低蛋白血症、贫血、疼痛、肺部感染、切口感染、泌尿系感染以及肠功能障碍等；Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级（需要外科、内镜和放射治疗的异常情况）：术后肠功能障碍、术后大出血、术后腹盆腔感染、术后切口愈合不良（计划性二期皮瓣转移不参与分级）。 五、随访方法 术后随访采用门诊结合电话的形式进行，每隔3周随访一次。主要了解患者生存、术后辅助治疗、生活质量、并发症情况等，随访时间截至2022年10月31日或病例死亡。 六、统计学方法 应用SPSS 22.0软件（美国IBM公司）进行数据统计分析。计量资料采用M（范围）表示，计数资料采用例（%）表示。 一、基线资料 本研究纳入的56例接受PE手术的局部晚期或局部复发直肠癌患者，根据手术切除范围标准，分为主要局限性骨盆腔内切除组（41例）和合并骨盆壁主要组织切除组（15例）。两组患者基线资料详见表1。
二、术中情况 两组患者手术时间、术中出血量以及切除范围和重建方式见表2。
三、术后恢复及并发症情况 生物补片重建盆底后，PE手术范围主要局限骨性盆腔内和联合骨盆壁组织切除的术后肠功能恢复中位时间均为3 d，仅1例联合骨盆壁组织切除的患者采用生物补片U形重建盆底，见图8A，术后大量小肠坠入盆腔、被“耻骨-坐骨-骶3”围成的骨盆狭小口卡压导致肠梗阻。见图8B~8D。全组患者术后空盆腔综合征痊愈时间相差较大，最快5 d，最慢长达120 d。
全组共有7例患者发生术后Ⅲ级及以上并发症。局限在骨性盆腔内的病例中，有4例发生Ⅲ级及以上并发症，其中1例患者术后7 d多器官衰竭死亡、2例患者术后盆底创面大出血予以二次手术止血、1例患者术后呼吸衰竭经抢救后痊愈。合并骨盆壁主要组织切除的病例中，有3例发生Ⅲ级及以上并发症，2例患者术后盆底创面大出血予以二次手术止血、1例患者术后肠梗阻二次手术后痊愈。见表3。
四、术后随访结果 所有手术患者待营养状况恢复后，及时追加化疗或靶向免疫治疗，中位随访时间为9（5~12）个月，合并骨盆壁主要组织切除组1例患者术后3个月内肿瘤快速进展死亡；其余54例患者在随访截点均存活，未见手术部位肿瘤复发。 既往报道，PE手术治疗局部晚期直肠癌或局部复发直肠的结果并不满意，术后病死率高达23%~35%[20]。本研究病死率为1.8%，远低于既往类似手术报道的病死率。说明生物补片重建盆底防治空盆腔综合征，对于行PE的局部晚期或局部复发直肠癌患者而言是安全的。 PE手术术中的主要风险是大出血，术后并发症主要与盆腔巨大创面、以及继发的积液、感染和脓肿、小肠等粘连导致的肠梗阻、肠坏死甚至穿孔、肠瘘有关，即“空盆腔综合征”[8]。盆底重建、腹盆腔隔离，可将盆腔并发症的影响范围从全腹腔缩减到盆腔局部，降低空盆腔综合征的发生率和危害程度。其优势在于：（1）恢复后腹膜和盆底的完整性，降低肠管与后腹膜和盆底粘连的风险，加快肠功能恢复。本研究所纳入的56例病例中，仅1例出现肠梗阻，充分证明生物补片重建盆底在PE术后预防早期粘连性肠梗阻、尽快恢复胃肠功能具有明显优势。（2）隔离感染，确保盆腔感染或盆腔开放时肠功能正常。因为骶尾部切口高张力以及术前放化疗等因素，患者术后会阴或骶尾切口愈合不良甚至裂开，盆腔感染或脓肿的发生率高。借助于基底膜生物补片的隔离，我们常规敞开骶尾部切口、开放换药直至创面炎性水肿消退，计划性二期皮瓣转移。在此期间，隔离腹盆腔的基底膜生物补片完成再生重塑，确保全程腹腔肠管无外露，等于将特大型手术变成了可分期实施的计划性手术。（3）限制盆腔大出血的出血量，提高了手术安全性。本研究中4例患者术后出现盆底创面出血，腹盆腔隔离限制，出血范围仅局限于盆腔，出血量不超过1 000 ml，为患者再次手术止血提供了可能。（4）降低二次手术的难度。本组病例4例止血以及1例肠粘连松解二次手术均发现，腹腔肠管与重建后腹膜和盆底的基底膜生物补片间无粘连，手术难度明显减低。（5）封闭肿瘤可能复发的创面，提高术后盆腔放疗的安全距离。 PE术后腹盆腔隔离这一应用场景对隔离生物材料有特殊要求：（1）生物相容性好，并且完全可降解、重塑、耐受创面污染，可与腹腔内脏器，包括肠管、大血管等直接接触。（2）材料应具有确切的组织诱导再生效果、确保隔离效果持久稳定。（3）隔离材料需与骨盆入口的周围组织如腹膜等快速融合，避免缝合线切割导致材料-骨盆入口组织缝合处脱离、肠管嵌顿。猪小肠黏膜下层生物补片具有较高的细胞毒性植入区炎性反应剧烈，化学交联的心包、真皮等组织不能长入，均有较高的材料与周围组织缝合处分离、肠管疝入盆腔形成肠梗阻的风险[21-22]。 PE术中生物补片重建盆底应注意如下手术技巧：（1）补片自Treiz水平开始、周围分别与侧腹膜、耻骨弓、耻骨联合缝合固定，尽量封闭后腹膜创面，同时赋予补片与盆腔入口周围组织更多的粘连面，防止补片术后滑动。（2）补片适当松弛以减小“空盆腔”范围，但需要防止术后补片滑动而塌陷进盆腔。因为PE手术，特别是联合骶骨、盆底肌切除的操作，使术后“耻骨-坐骨-骶骨断面”形成相对狭小的环口，如隔离腹盆腔的补片完全“塌陷”，大量肠管坠入，易形成“戒指效应”。目前作者团队仅针对无合并骶骨和盆底肌切除的病例采用“U”形方式放置补片重建盆底，以缩短“空盆腔综合征”的痊愈时间。（3）盆腔留置冲洗引流，避免高负压引流，否则极易导致大出血。这种出血一般是盆底肌或耻骨后创面的静脉丛开放引起的出血，往往再次手术探查难以寻及明确出血部位。 本研究主要局限性，包括病例较少及随访时间较短等。在接下来的研究中本中心将进一步优化改进研究方案，进一步扩大样本量，继续进行对术后患者的随访工作，以期获得更为完整、可靠的临床数据，为后期的进一步深化研究打下基础。 综上所述，在局部晚期或局部复发直肠癌PE手术中，应用基底膜生物补片重建盆底安全、可行、有效，值得临床推广使用。PE术后行盆底重建十分必要，生物补片重建盆底操作简单，术后患者异物感较轻，尤其是当发生盆腔感染、积液或出血时，生物补片能将盆腔并发症的影响范围从全腹腔缩减在盆腔局部，降低空盆腔综合征的危害程度。 利益冲突 基底膜生物补片为通讯作者张剑的科研转化成果，其余作者均声明不存在利益冲突 作者贡献声明 陈国良：撰写论文初稿及论文的修改；王虞鹭：论文数据处理；张鑫：论文数据收集；陶禹：论文格式修改；孙亚煌：论文图片处理；陈俊楠：论文文献查询；王思琦：论文病例随访数据收集；苏宁：研究可行性及安全性把控；王治国：手术一助及手术记录撰写；张剑：提出本文学术思想，PE手术主刀 滑动阅读参考文献 [1] Brown K, Solomon MJ, Koh CE. 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