连载20——化合物专利之新颖性判断规则变化

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 90-94.

对于新药化合物而言，在对核心化合物进行专利申请时，要将其上位成通式化合物，采用马库什权利要求进行保护，而不能仅仅保护具体化合物结构本身。

根据《专利审查指南（2010）》第二部分第十章第8．1．1节规定的马库什权利要求单一性的基本原则“……当马库什要素是化合物时，如果满足下列标准，应当认为它们具有类似的性质，该马库什权利要求具有单一性：

（1）所有可选择化合物具有共同的性能或作用；和

（2）所有可选择化合物具有共同的结构，该共同结构能够构成它与现有技术的区别特征，并对通式化合物的共同性能或作用是必不可少的；或者在不能有共同结构的情况下，所有的可选择要素应属于该发明所属领域中公认的同一化合物类别。

'公认的同一化合物类别’是指根据本领域的知识可以预期到该类的成员对于要求保护的发明来说其表现是相同的一类化合物。也就是说，每个成员都可以互相替代，而且可以预期所要达到的效果是相同的。”

在采用马库什权利要求对通式化合物进行保护的基础上，原研药企业还可通过前药、中间体、盐、酯、氘代物、¹⁴C标记物、溶剂化物、无定形物、晶型、对映异构体、超纯物、代谢物、非关键部位基团替换、主碳链骨架结构改变对核心化合物进行结构改造或进行选择发明，连同改变给药途径或提高生物利用度等的药物制剂、制备方法、检测方法、除杂方法、第二适应证以及与其他药物的联用等保护形式，达到既能够保护自身技术又能够妨碍相似竞争的有效专利布局的目的，有效延长核心化合物的专利保护期，对仿制药企业设置技术屏障，防止专利悬崖的过早出现以及限制自身技术发展。

包含具体化合物的通式化合物发明专利是医药发明专利的基础和核心，拥有通式化合物发明专利的专利权人通常对于由该通式化合物所包含的权利要求书中特别指定的具体化合物衍生出的系列外围发明具有较高话语权，他人如欲实施该具体化合物发明衍生出的系列外围发明，往往需要经过该具体化合物发明专利权人的许可，因此对于包含具体化合物的通式化合物发明的专利挑战屡见不鲜。以下将介绍《专利审查指南（2010）》修改前后关于化合物的新颖性判断规则的变化，在化合物创造性判断过程中最接近现有技术的选择、“三步法”的判断思路及其与“预料不到的技术效果”之间的逻辑关系，并将其与美国和欧洲的创造性判断标准进行比较分析，以及专利无效宣告请求阶段关于马库什权利要求修改的严格限制和对有益的技术效果产生争议时的举证责任分配问题，以期为我国医药企业的化合物专利保护提供参考与借鉴。

新颖性判断规则变化

修订前的《专利审查指南（2010）》第二部分第十章第5.1节规定了化合物的新颖性：

（1）专利申请要求保护一种化合物的，如果在一份对比文件里已经提到该化合物，即推定该化合物不具备新颖性，但申请人能提供证据证明在申请日之前无法获得该化合物的除外。

这里所谓“提到”的含义是：明确定义或者说明了该化合物的化学名称、分子式（或结构式）、理化参数或制备方法（包括原料）。

例如，如果一份对比文件中所公开的化合物的名称和分子式（或结构式）难以辨认或者不清楚，但该文件公开了与专利申请要求保护的化合物相同的理化参数或者鉴定化合物用的其他参数等，即推定该化合物不具备新颖性，但申请人能提供证据证明在申请日之前无法获得该化合物的除外。

如果一份对比文件中所公开的化合物的名称、分子式（或结构式）和理化参数不清楚，但该文件公开了与专利申请要求保护的化合物相同的制备方法，即推定该化合物不具备新颖性。

……

修订后的《专利审查指南（2010）》［《国家知识产权局关于修改〈专利审查指南〉的决定》（局令第391号，以下简称“第391号修订”），自2021年1月15日起施行］将第二部分第十章第5．1节中的第（1）项修改为：

专利申请要求保护一种化合物的，如果在一份对比文件中记载了化合物的化学名称、分子式（或结构式）等结构信息，使所属技术领域的技术人员认为要求保护的化合物已经被公开，则该化合物不具备新颖性，但申请人能提供证据证明在申请日之前无法获得该化合物的除外。[1]

如果依据一份对比文件中记载的结构信息不足以认定要求保护的化合物与对比文件公开的化合物之间的结构异同，但在结合该对比文件记载的其他信息，包括物理化学参数、制备方法和效果实验数据等进行综合考量后，所属技术领域的技术人员有理由推定二者实质相同，则要求保护的化合物不具备新颖性，除非申请人能提供证据证明结构确有差异。

第391号修订中关于化合物新颖性的修改，主要体现在以下方面。

（1）此次修改旨在厘清“记载即公开”和“推定二者实质相同”二者之间的关系和界限，并明确相关举证责任。

（2）增加了“记载即公开”的情形，修改仅保留与化合物的结构信息相关的内容，并要求结构信息的披露达到“使所属技术领域的技术人员认为要求保护的化合物已经被公开”的程度，将“推定该化合物不具备新颖性”中的“推定”二字删除，以及删除“例如……”相关举例内容。

（3）把“物理化学参数”“制备方法”和“效果实验数据”的信息合并，提出在结构信息不足的情况下应综合考虑上述这些信息，并且考虑的结果是要达到“所属技术领域的技术人员有理由推定二者实质相同”的程度，举证责任才发生转移，申请人需“提供证据证明结构确有差异”，以证明化合物具备新颖性。

在“吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂”（专利号ZL01807269.0）发明专利权无效宣告请求案[2]中，专利权人为苏根有限责任公司、法玛西亚普强有限公司（两者均为辉瑞子公司），无效宣告请求人为石药集团欧意药业有限公司。

涉案专利涉及一种新型的口服抗肿瘤药物——索坦（Sunitinib，苹果酸舒尼替尼胶囊），其是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制肿瘤新生血管发挥治疗效果。索坦于2006年在美国首次获批上市，之后相继在日本、欧盟等多个国家及地区获批上市，2007年中国批准进口，成为转移性肾细胞癌的一线治疗药物，已获全球100多个国家批准上市[3]，其2020年全球销售额超过8亿美元。

该无效宣告请求案所针对的授权公告文本的权利要求1如下所示。

1．式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐：

（Ⅰ）

其中：

R¹选自氢，烷基和-C（O）NR⁸R⁹；

R²选自氢，卤素，烷氧基，氰基，芳基和-S（O）₂NR¹³R¹⁴；

R³选自氢，烷氧基，-（CO）R¹⁵，芳基，杂芳基和-S（O）₂NR¹³R¹⁴；

R⁴选自氢；

R⁵选自氢和烷基；

R⁶是-C（O）R¹⁰，

R⁷选自氢，烷基和芳基；

R⁸和R⁹独立地选自氢和芳基；

R¹⁰是-N（R¹¹）（CH₂）_nR¹²，

R¹¹选自氢和烷基；

R¹²是-NR¹³R¹⁴、羟基、-C（O）R¹⁵、芳基和杂芳基；

……

证据3（WO99/61422A1）公开了通式（1）所示的吡咯取代的2-吲哚满酮化合物（，式1），并公开了通式（1）化合物能够经通式结构（2）所示的羟基吲哚（，式2）与通式结构（3）所示的醛（，式3）反应形成。以上通式结构（2）所示的原料可选自5-氟羟基吲哚，通式结构（3）所示原料可选自5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺；进一步地，有关通式结构（2）和（3）的反应原料具体合成实施例中共合成了41个式（2）化合物和3个式（3）化合物，其中，在原料式（2）化合物的示例中提及了5-氟羟基吲哚，在原料式（3）化合物的示例中提及了5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺。此外，该证据还公开了针对通式（1）化合物的一般合成方法，用该方法具体合成了64个式（1）化合物，并给出相应生化试验活性数据，但所述64个化合物的合成没有使用上述提及的式（3）化合物“5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺”作为原料，也不包括涉及“二甲基舒尼替尼”的合成实施例。

合议组指出，在现有技术公开了一种通式化合物以及对其制备方法的一般性描述，并且该通式化合物的制备需要多种原料参与反应的情况下，尽管该现有技术还进一步列举了每种原料所涉及的一些具体反应物，但如果仅仅是从不同原料列举的多个具体反应物中分别挑选出一种具体反应原料，再依据对制备方法的一般性描述组合出一个产物化合物，而对于这样的一个“组合出的产物化合物”，现有技术既未定义或说明其化学名称和/或结构式，也未表明其已真正制备出该化合物以及测定了相关的结构、性能和效果，则通常不能认为这种“组合出的产物化合物”已被现有技术具体公开。

该专利无效宣告案决定日虽然在2021年1月15日之前，但对于判断现有技术的化合物与涉案专利所要求保护的化合物是否能够从制备方法方面“推定二者实质相同”，即对现有技术公开内容的认定提供了可供借鉴的审查思路。

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[1] 专利申请人主张申请日之前无法获得专利申请要求保护的化合物的，不仅应当证明利用对比文件所载实验方法无法制得该化合物，还应当证明采用所属技术领域的常规实验方法，在根据原料等的不同对常规实验方法作出适应性调整，排除非考察因素可能的影响，充分发挥本领域技术人员的常规技能的情况下，亦无法制得该化合物。如果专利申请人能够证明上述情形下均无法制得该化合物，则可以认定其证成了“申请日之前无法获得该化合物”，继而可以推翻对比文件破坏化合物新颖性的认定。参见最高人民法院（2020）最高法知行终97号行政判决书。

[2] 该案件为2019年度专利复审无效十大案件之一，参见中国专利复审与无效决定第42407号。

[3] 朱国栋, 朱耀,张争, 等. 肾癌分子靶向药舒尼替尼用药安全共识［J］. 现代泌尿外科杂志, 2020, 25(10): 862-869.

目录

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第1章 医药新技术与新政策 

1.1医药技术发展新趋势

1.1.1抗体药物偶联物

1.1.2双(多)特异性抗体

1.1.3NTRK融合基因靶向药

1.1.4膜内外蛋白降解技术

1.1.5AI制药与基因疗法 

1.2中国医药行业发展演变

1.2.1药品注册政策与上市分析

1.2.2医保谈判与集中带量采购

1.2.3授权合作与尽职调查 

1.3中国医药专利制度演变 

第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权 

2.1化合物

2.1.1新颖性判断规则变化

2.1.2创造性判断思路与比较分析

2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证 

2.2盐

2.2.1中国典型案例分析

2.2.2美国典型案例分析

2.2.3中美案例比较研究 

2.3晶型

2.3.1国内外新颖性评判标准

2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例

2.3.3美国创造性评判标准与实践

2.3.4中国创造性评判标准与实践

2.3.5中美创造性评判差异及启示 

2.4前药、代谢物和中间体

2.4.1前药侵权性质认定

2.4.2专利间接侵权法律制度

2.4.3前药与代谢物专利侵权案例

2.4.4代谢物专利布局案例

2.4.5中间体专利侵权案例

2.4.6启示与不同的声音 

2.5医药用途

2.5.1瑞士型权利要求的演进

2.5.2医药用途权利要求撰写方式

2.5.3中国新颖性评判标准与案例

2.5.4中国创造性评判标准与案例 

2.6制备方法与新产品制造方法

2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断

2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼 

2.7手性化合物

2.7.1药理活性与毒副作用

2.7.2中欧新颖性评判标准分析

2.7.3中美创造性评判差异分析

2.7.4审查差异与启示 

2.8药物制剂

2.8.1药用辅料发明的中美评判标准

2.8.2剂型转换发明的创造性判断 

2.9药物组合物

2.9.1化学药组合物创造性评析

2.9.2中药组合物创造性评析 

2.10抗体

2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展

2.10.2单抗药物市场之争

2.10.3中欧专利审查“支持”问题

2.10.4国外专利布局分析与举例

2.10.5国外专利布局考虑因素

2.10.6中欧专利审查创造性标准

2.10.7对我国医药企业的启示 

2.11基因与微生物

2.11.1中国基因专利创造性评析

2.11.2美国基因专利创造性评析

2.11.3微生物可专利性演变

2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼 

2.12胚胎干细胞

2.12.1伦理要求变化

2.12.2可专利性案例分析

2.12.3中国相关法律规定

2.12.4其他国家/地区相关法律规定 

第3章 医药专利法律问题 

3.1优先权认定

3.1.1在后申请中缺少的技术特征

3.1.2技术方案是否实质相同

3.1.3在先申请是否为“首次申请” 

3.2商业成功

3.2.1商业成功的中美相关规定

3.2.2中国关于“商业成功”的案例

3.2.3美国关于“商业成功”的案例

3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨 

3.3技术偏见

3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见

3.3.2中国无效诉讼案例

3.3.3美国同族授权专利审查档案

3.3.4案例分析与启示 

3.4实验数据

3.4.1说明书充分公开问题

3.4.2补充实验数据问题

3.4.3补充实验设计问题

3.4.4实验数据真实性问题 

3.5等同侵权

3.5.1数值范围特征

3.5.2封闭式权利要求

3.5.3放弃的技术方案 

第4章 医药专利法律制度 

4.1药品专利链接制度

4.1.1中美药品专利链接制度对比

4.1.2韩国和加拿大如何选择

4.1.3欧盟和印度如何选择

4.1.4中国实践中可能存在的困境 

4.2药品专利期限补偿制度

4.2.1计算方法

4.2.2适用对象

4.2.3保护范围

4.2.4限制规定差异 

4.3Bolar例外条款

4.3.1条款起源及发展状况

4.3.2中国Bolar例外条款

4.3.3Bolar例外条款与行政审批

4.3.4仿制药研发的未来出路 

第5章 医药专利典型案例评析 

5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案

5.1.1案情概述

5.1.2最高人民法院的改判

5.1.3针对该案的法律分析

5.1.4该案所带来的启发 

5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案

5.2.1案情概述

5.2.2针对该案的法律分析

5.2.3该案所带来的启发 

5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案

5.3.1案情概述

5.3.2光盘背景介绍

5.3.3判决要旨及诉讼应对策略

5.3.4新药光盘不能视为现有技术 

5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析

5.4.1案情概述

5.4.2法理分析

5.4.3侵权比对分析

5.4.4禁止反悔原则

5.4.5本案带来的启发

案例索引

后记