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▼本文内容来源，医师报 医师报讯 （融媒体记者 胡海燕 王丽娜 尹晗）“请借我一把刀，我把自己杀了。”13岁的小诗雨躺在病床上，撕心裂肺地向妈妈哭诉。 小诗雨是一名系统性红斑狼疮（SLE）患者，确诊后，她一个月暴瘦二十斤，还并发了精神障碍。“看她难受的样子，真想替她承受这一切！”诗雨妈妈说。 SLE是一种自身免疫性疾病，目前尚无法根治，患者往往需要终身用药控制。但这一情况似乎出现了转机。2022年9月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）的 Georg Schett教授团队等在《自然·医学》（Nature Medicine）发表研究称：5名难治性SLE患者经CAR-T细胞疗法治疗后，病情都得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。两个月后，“CAR-T之父”Carl June教授在《细胞》（CELL）发表评论文章表示，从原理上，CAR-T细胞疗法可以有广泛应用，CAR-T治疗SLE的早期结果非常令人鼓舞。
CAR-T细胞疗法究竟是不是SLE患者的新希望？事实上，国内也有专家近年来一直从事CAR-T相关临床研究。针对其作用机制、疗效和发展前景，《医师报》记者采访了血液肿瘤专家以及风湿免疫科专家。  让SLE患者不再“穷途末路”  CAR-T治疗血液系统肿瘤由来已久，“CAR-T治疗白血病和骨髓瘤缓解率可达90%以上，治疗淋巴瘤缓解率也可达80%以上，是一种革命性治疗突破。”北京大学肿瘤医院淋巴瘤科应志涛教授表示，CAR-T在血液肿瘤领域，主要治疗三大类型疾病，白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，均有相应产品上市，其疗效可靠、安全可控。 治疗淋巴瘤、白血病最常用的是针对患者体内B细胞CD19抗原的抗CD-19 CAR-T，它可以清除患者体内B细胞，那么在其他B细胞异常的疾病中是否可以产生相同的作用呢？研究证明是可以的。应志涛表示，CAR-T治疗SLE源于偶然。医生在使用CAR-T疗法治疗同时患有白血病和SLE患者时，复查检验结果发现，白血病和SLE同时治“好”了，但是否会复发尚不明确。 “B细胞在SLE发病机制中有着关键作用，抑制B细胞激活或者清除B细胞都可以在一定程度上阻止SLE的发生发展。”湖北民族大学附属民大医院风湿免疫科主任苏林冲说，CAR-T可以设计成只针对B细胞治疗，它可以识别并清除患者正常和非正常B细胞，从而使疾病得到有效控制。因为骨髓不断更新造血，正常B细胞可以重建。 为证明CAR-T治疗狼疮的有效性，中山市人民医院从2019年至今，一直在从事CAR-T相关临床研究。并于2022年6月开始先后通过该疗法帮助10位重度SLE肾炎患者重获新生。 “10位SLE患者传统治疗方案已'穷途末路’，如果没有更有效的治疗方法，患者的生存期将很短。”中山市临床医学研究所所长、中山市人民医院党委书记袁勇表示。为全力拯救患者生命，医院依靠强大的重症救治能力，努力开展新疗法，争取取得医疗技术上的新突破。“经过我们缜密的讨论和评估，并与家属充分沟通后，对10位患者免费采用了CAR-T技术的临床研究。” 中山市人民医院风湿免疫科主任何善智介绍，10位患者采用的是CAR-T双靶点治疗，除了B细胞靶点外还增加了浆细胞靶点。“双靶点共同作用更精准，理论上疗效更好。截至目前，10位狼疮肾炎患者病情均得到有效控制——自身抗体逐渐消失，补体回归正常水平，肾炎也出现'逆转’。在没有任何激素、免疫抑制剂和靶向药物维持治疗前提下，未发现复发倾向。”何善智开心地说。 SLE更宜作为 CAR-T细胞治疗靶点 事实上，SLE新型 B细胞治疗药物有很多，其中包括抗CD20的单抗类药物、抗B细胞活化因子（BAFF）的贝利尤单抗、Tabalumab等；抗BAFF/APRIL的泰它西普等和BTK抑制剂和蛋白酶体抑制剂等。人们不禁会问，同为以B细胞为靶点的治疗手段，CAR-T的优势在哪里？ “与CAR-T技术相比，针对B细胞的生物制剂只能抑制B细胞的成熟及增殖，从而控制病情，而不能完全清除B细胞，更对长寿的浆细胞无效。”中山市人民医院先进诊断与先进治疗临床研究中心王伟佳博士表示，CD19 CAR-T是针对B细胞的定点清除，中山市人民医院采用的CD19/BCMA双靶点CAR-T治疗可同时清除CD19阳性B细胞和浆细胞，效果更优，使患者自身抗体全部清零，最终实现免疫重启。 “此外，临床用于治疗SLE的生物靶向药只能一次性与B细胞靶点结合，不能自我再生，需要不断地补充给药。”苏林冲表示，而抗CD19 CAR-T细胞是首先从患者外周血中获取T细胞，并在实验室进行“改造”，在CAR-T细胞上加上抗CD-19抗体，就像给T细胞上贴了“魔术贴”。“魔术贴”特异性结合B细胞表面的CD19蛋白，进而再由T细胞清除B细胞，达到治疗SLE的目的。CAR-T细胞还具有自我复制增殖的能力，从而可长期监视体内异常B细胞，达到一次输注，较长时间有效的目的。 应志涛表示，治疗淋巴瘤、白血病最常用的是针对患者体内B细胞CD19抗原的抗CD-19 CAR-T。一方面抗CD-19 CAR-T可以在体内大量扩增，“强效”杀灭各阶段B细胞；另一方面，它可以在体内存在几个月甚至两三年的时间，防止疾病复发。 Carl June教授在《细胞》杂志的评论中表示，SLE可能比B细胞肿瘤更容易成为CAR-T细胞治疗的靶点。因为在SLE中疾病驱动的B细胞数量要少得多，因此，CAR-T治疗SLE这一自身免疫疾病可能只需要更低的剂量，这将大大减少CAR-T细胞治疗的不良反应。 长期疗效有待证实
每一年，美国女孩Emily都会举着一个小牌子，拍一张照片给全世界人民看。2022年，小牌子上写的是：10 years cancer free!!（无癌生存10年！！）这意味着世界上第一位成功接受CAR-T治疗的患者已经治愈癌症、健康生活10年了，但在SLE领域，临床研究刚刚开始。 CAR-T疗法治疗SLE是否能够实现长期缓解，一直广受关注。最新的一项德国研究发现，经过抗CD19 CAR-T治疗的5例SLE患者无药缓解持续了18个月。王伟佳介绍，最新研究显示，经CAR-T治疗免疫重建后的患者，抗体表达以IgM为主，完全不同于发病期患者的表达模式，他们认为免疫系统在此时呈现了“重新启动”的状态。 “在肿瘤患者中，随访18个月时间是比较短的，我们一般会随访5年时间来观察是否达到临床治愈。并且该项研究观察的病例数较少。”应志涛表示，但无论如何目前看来，对于难治SLE这种自身免疫病来说，CAR-T治疗算是一个突破性方法。 另一方面，作为一种疾病治疗手段，CAR-T治疗不良反应也备受关注。应志涛表示，CAR-T治疗会出现细胞因子释放综合征、神经毒性，刚开始应用于临床时出现过患者死亡的情况，但随着应用经验对其不良反应发生机制理解的增加，临床处理不良反应的用药越来越积极，CAR-T治疗不良反应的发生风险会减小。 和应志涛一样，风湿免疫专家对CAR-T“治愈”SLE，普遍持一种“谨慎乐观”的态度。 “CAR-T治疗SLE最终是否会复发，仍需要3～5年进一步观察。如果复发，这种治疗也是有意义的，我们可以大致判断致病因素，如遗传等；如果不复发，就颠覆了我们对现有致病因素的认知，让我们拭目以待吧。”何善智说。 SLE是一种极易复发的疾病，常见的感染、药物、环境、心理等等因素都与复发存在紧密联系，但苏林冲认为CAR-T治疗可以解决SLE的复发。“人体免疫系统非常完美，当回输的CAR-T细胞清除体内大部分B细胞后，免疫系统就会做出调整，将抗CD19 CAR-T细胞的表型转移到中央记忆型T细胞。如果再次出现异常B细胞，可很快恢复其治疗作用。” 实现梦想仍需努力 “Carl June在论文中观察到的现象提示了新的SLE治疗机理，对于SLE的治愈有积极意义。但CAR-T疗法是否能'治愈’SLE，还有待进一步观察。”中国科学研究院一位不愿透露姓名、从事CAR-T研究的专家表示，CAR-T是一种“活的药”，输注后，细胞在体内长期存在，并不像化学药一样被代谢掉，但人体免疫系统复杂多样，如果超出CAR-T的识别范围，那患者就可能出现复发。 “人类的科学发展，是一步一步走的。在大航海时代，人类在发现维生素C可以防治坏血病之前，有很多海员因此失去了生命；从2006年'柏林病人’因白血病接受携带CCR5基因的骨髓移植并'意外’地治愈艾滋病算起，该技术在17年间已成功治愈了5例艾滋病患者，但至今仍距离真正做药还很远。”该专家对《医师报》记者说，任何一种治疗方式，从临床研究到治疗疾病，都要经过长时间摸索与大样本的研究，在欣喜于CAR-T治疗SLE为我们带来希望的同时，也应看到目前的研究都还只是小样本摸索性试验，还需更多从事SLE治疗和研究者共同努力，将梦想变为现实。 此外，多位风湿免疫科医生也希望借助《医师报》提醒SLE患友，目前还没有一项治疗手段能完全治愈SLE，CAR-T治疗的应用还有很长的路要走，患者们要保持乐观的心态，在现有治疗条件下积极治疗，保持疾病稳定，才可能迎接疾病治愈的曙光。 排版：胡海燕 编辑：胡海燕、王丽娜、尹晗 审核：贾薇薇 |
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来自： 冬天惠铃 > 《F03风湿免疫/斯蒂尔》
