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中药大黄作为泻下通便要药其作用已广为人知，它在治疗便秘方面的效果可以说是举世公认。有资料显示，在19个国家的药典中都曾记载了大黄治疗便秘的功用。1999年，由来自40多个国家的100多位专家参与编写，世界卫生组织出版发行的《世界卫生组织药用植物选编》第一卷就收载有大黄，并且充分肯定了其治疗便秘的效果。据不完全统计，目前含有大黄的国家标准复方中成药有801种，是在复方中成药中出现频率最高的药物之一，以大黄为伍的具有泻下作用国家标准中药成品有126种。从以上数据中不难看出，大黄是经过临床筛选出的最优秀品种之一。[1] 一、祖国医学对中药大黄的认识 在祖国医学中，大黄的功效也早已获得肯定，临床应用已有几千年的历史。成书于汉朝时期的我国最早的药学专著《神农本草经》记载：“大黄，味苦寒。主下淤血，血闭，寒热，破症瘕积聚，留饮，宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水杀，调中化食，安和五脏。”[2] 在历代医学著作中都可见到众多治疗便秘的古方，其中大黄可与众多药物配伍以达到治理各型便秘的目的。例如：在治疗热结便秘时，大黄可与芒硝、枳实、厚朴等药物进行配伍，《伤寒论》中的大承气汤、小承气汤及调胃承气汤是其代表方；在治疗寒积便秘时，可选《金匮要略》大黄附子汤、《备急千金要方》温脾汤；治疗气机郁滞便秘可选用《金匮要略》之厚朴三物汤、《证治准绳》之六磨汤；血虚便秘时可用《脾胃论》中的润肠丸治疗；而食积便秘则可以选用《内外伤辨惑论》之枳实导滞丸以及《太平惠民和剂局方》的木香槟榔丸；治疗燥热便秘时，《伤寒论》中的麻子仁丸是要药；阴虚便秘时则可以选用《温病条辨》中的增液承气汤。以上经典古方中均含有大黄，并且其中多数是以大黄作为君药进行组方。[3] 二、大肠黑变病及其发病原因 在大黄治疗便秘的功效获得肯定的同时，近来也不断有文献及临床病例报道指出，在不当使用含有大黄类药物泻下通便后，有可能引起一种大肠的黑变病。此种不当一般是指服用药物的剂量过大或时间过长。 大肠黑变病从发现至今已有180多年。1821年，Billiard首先描述了结肠粘膜黑色素沉着现象；1857年，德国著名的病理学家Virchow将其命名为结肠黑变病(Melanosis coli，MC)。[4]大肠黑变病的诊断主要根据镜下见大肠黏膜有褐色素沉着或活检标本在黏膜下层巨噬细胞胞质内可见褐色质颗粒。病理诊断率通常明显高于镜下诊断率。我国原先对此病知之甚少，但随着近年来结肠镜检查的逐渐推广普及，此病的发现亦趋增多。国内大宗统计资料显示，MC发病率在0.06％(6/10 000)-5.9％(134/2283)之间。[5]-[6] 关于大肠黑变病的发病原因至今仍不十分清楚，尚未对此病的发病原因形成统一的认识。1928年Bartle提出了MC的发生与患者服用蒽醌（Anthraquinone）类药物有关，此观点目前已获得多数学者认同。常见的含蒽醌类成分的泻药如：大黄、波希鼠李皮、番泻叶、芦荟、决明子等。[7]病变可累及整个结肠，包括阑尾，但不累及回肠，其尸检发现率约为0.25％-5.3％。[4] Gobel等在1072例直肠镜检查中发现100例(9.3％)黑变病患者，所有患者均有长期便秘史，并滥用泻药，服用蒽醌类泻药的占70％。[8]Nusko等报道在一组包括大肠癌、大肠腺瘤及对照人群中17.5％(97例)服用蒽醌类泻药，服药者中12％有镜下黑变病，40％病理上有黑变病。而未服用此类泻药患者中仅2％患者有镜下黑变病，14％病理上有黑变病。[9] 在给豚鼠喂饲番泻叶苷或1，8－二羟蒽醌后发现。豚鼠大肠粘膜上皮中的凋亡小体显著增加，说明蒽类泻剂对结肠粘膜上皮有毒副作用，能够促进上皮细胞凋亡。各种泻药进入大肠后，可致短暂的、剂量相关的结肠粘膜上皮细胞的凋亡，产生的凋亡小体被单核巨噬细胞所吞噬，并通过基底膜小孔移行至粘膜的固有层在巨噬细胞的溶酶体内，凋亡小体转化为典型的脂褐素(1ipofusin)或其他色素，随着泻药的长期应用，这些含有色素的巨噬细胞不断聚集，最终发展成典型的MC改变。[10]-[11]-[12] 这些研究均提示服用蒽醌类泻药与黑变病呈显著相关。便秘和长期口服泻药是引起MC的最主要原因，其中尤以蒽醌类药物为著，并且发病与结肠上皮细胞的凋亡有关，此观点已被目前大多数学者认同。 三、大黄的化学成分研究 现代药理研究表明，大黄的主要化学成分之一即为蒽醌类化合物，其中包括两大类：一类是游离型蒽醌类，其稳定性差，泻下作用很小。主要有大黄酚、大黄素、芦荟大黄素、大黄酸和大黄素甲醚、异大黄素、虫漆酸D等；另一类是结合型蒽醌类，目前已确定的大黄中的结合性蒽醌衍生物已不下2O余种，主要包括蒽甙、双蒽酮甙。双蒽酮甙中有番泻甙A、B、C、D、E、F等，是大黄泻下的有效成份，其中番泻甙A作用最强，番泻甙B、C及大黄酸葡萄糖甙等次之。作用部位在大肠中，经细胞或酶分解成甙元，刺激大肠增加张力和蠕动减少水份吸收即产生泻下作用。[13] 大黄的泻下成分被大肠细菌分解，在发挥泻下作用的同时，也表现出抗菌消炎活性，进而抑制部分肠道菌群的生长繁殖。一旦没有足够的肠道菌群对泻下成分进行分解，原剂量的大黄泻下效果将减退甚至没有效果。此时若增加大黄的服用剂量，效果会暂时好些，但一味增加大黄剂量并不是办法。并且因为剂量的增加和连续服用的时间延长，可导致大肠黑变病。[14] 四、基础试验研究报道 有报道指出，给大鼠喂含1％的1-羟基蒽醌饲料8个月，可引起部分大鼠盲肠和近段结肠黑变。[15] 国内较少有MC动物模型的研究报道。赵平[16]等报道选用豚鼠采用灌服大黄的方法制造MC动物模型。大黄水浸煎剂：将生大黄加入水，浸泡后文火煎，浓缩成相当于生药1g/ml浓度的溶液。豚鼠分为对照组：饲以普通饲料，正常饮水。大黄1组：于实验开始日起灌服大黄液2g/(kg·d)，共30d。大黄2组：给予大黄液2g/(kg·d)，共60d。大黄3组：给予灌服大黄液4g/(kg·d)，共30d。大黄4组：予大黄液4g/(kg·d)，共60d。结果发现各大黄组豚鼠结肠均有不同程度黑变，以盲肠及近端结肠为著，对照组豚鼠结肠肉眼观察呈浅红色，无明显的色素沉着。大黄大剂量组结肠较小剂量组颜色深，大黄长时间组结肠较短时间组颜色深，组织学大体评分分别为对照组：0．00±0．00；大黄1组：2.OO士0.O0；大黄2组：3.33士1.15；大黄3组：4.67士1.15；大黄4组：6.00士0.O0。大黄大剂量组色素颗粒较小剂量组颜色深，固有层内的数量多。大黄长时间组的色素颗粒较短时间组颜色深，固有层内的数量多。大黄组动物结肠颜色及光镜下色素颗粒灰度、阳性面积比与大黄应用剂量及时间均相关，且以大黄剂量相关系数更高，说明大剂量应用大黄更易导致动物结肠黑变。 赵平[17]等报道长期口服与六味安消胶囊组分相近的六味能消胶囊可致结肠黑变病。豚鼠2O只，分为4组。正常对照组：饲以普通饲料，正常饮水；大黄组：于实验开始日起每日灌服大黄液2g/kg；诃子组：于实验开始日起每日灌服诃子液0.7g/kg，大黄液1.3g/kg；六味安消胶囊组：于实验开始日起每日灌服六味安消胶囊悬浊液2g/kg(成人用量的13倍)，4组均共30d。结果发现大黄组结肠有黑变，以盲肠及近端结肠为著，呈浅褐色或深褐色，色素沉着的肠黏膜与无色素沉着的肠黏膜分界不清。诃子组及六味安消胶囊组结肠黑变不明显。正常组豚鼠结肠肉眼观察呈浅红色，无明显色素沉着。大黄组结肠黑色素染色为阴性，褪黑色素染色阳性。大黄组、诃子组及六味安消胶囊组炭末推进率较正常组明显增快，诃子组慢于大黄组。 五、问题与展望 目前针对关于不当服用含有蒽醌类药物所导致的副作用，一些国家的相关机构已经认识到其危害，因此出台政策对此类药品的使用进行严格管理。如德国药品管理机构——联邦药品和医疗品研究所(BfArM)1996年6月宣布限制含蒽类化合物泻药的应用，包括柯亚树属、山扁豆属(如番泻叶及果实)、鼠李属(如鼠李树皮)、大黄属(如大黄根)和芦荟属等植物药的生药、制剂及提取物。 BfArM 要求在使用说明书中明确，蒽类化合物的植物泻药只适合短期用于治疗顽固便秘，每天最大服用量不得超过30mg羟蒽衍生物。诊断检查前肠道排空单次给药， 最大剂量不得超过150mg羟蒽衍生物。除非特别医嘱，不能长期使用，连续服药期不得超过1-2周。[18] 我国对于如何使用含有蒽醌类的中草药尚无明确规定，追溯至《神农本草经》中便有记载指出大黄属于不可多服的下品药，而《中药大辞典》[21]中注明大黄的用法与用量为：内服：煎汤，3-12g；泻下通便，宜后下，不可久煎；或用开水泡渍后取汁饮；研末，0.5-2g；或入丸、散。外用：研末调散或煎水洗、涂，煎液亦可作灌肠用。如能参照药典之用药规范，在剂量限定范围内短期应用，中病即止，不应出现副作用。但是具体服用多长时间以及服用多少剂量此类药物会出现大肠的黑变现象？有学者提出患者大多在滥用泻药4-12个月即可出现典型的结肠黑变，停用泻药后5-11个月(平均9个月)结肠黑变消退，但此结论尚缺乏临床报道支持。从服用泻药到出现结肠黑变的时间看，国外报道的最短时间为4个月，国内仅为1个月(小于4个月者占23.0％)。[19]Siegers认为结直肠黑变病是服用蒽醌类泻药超过9个月的可靠的且具有特异性的参数。[20] 总之，目前可靠的相关报道仍然很少。 结直肠黑变病是否会引起大肠息肉、大肠癌仍有待争论。被普遍认同的观点是大肠黑变病是一种可逆性的以色素沉着为特征的病变，停药一段时间后黑色素沉着会逐渐减轻至消失，治疗上主要是防止滥用蒽醌类泻剂，以预防为主，合理解除便秘。 大黄作为泻下通便的要药在治疗便秘方面的效果不容置疑，并且经过多年临床筛选可以被认为是泻下类药物中最优秀的品种之一，有关大黄是否有致突变及致癌作用尚无定论，但普遍共识为大黄是低毒的，只是在滥用后会出现危害；但是大黄中除含有蒽醌类泻下成分外还含有鞣质，大黄应用大剂量时(1-5g)出现泻下，小剂量(0．05—0．03g)则出现便秘，因其含鞣质量多于泻下成份所致。因此合理的用量、短期应用才可发挥出其最佳功效，探究大黄的量效关系即成为目前亟待解决的问题。 笔者认为可以从观察临床相关病例入手，采集因服用含有大黄类药物而导致大肠黑变病的患者，通过结肠镜检查确立诊断。详细记录其发病过程，询问应用药物的具体剂量以及持续时间，密切观察患者病情进展，给予药物或其它替代性治疗以解除便秘，一定时间后复行结肠镜检查明确患者恢复情况。对以上观察数据进行总结分析，结合文献报道后，探索性的提出大黄的应用剂量及时间，并通过动物试验数据确定其量效关系，再将此结论应用于临床便秘患者，观察患者使用后的病情发展情况，分析数据后提出治疗方案，以期达到合理应用的目的。 |
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