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小分子毒素 小分子毒素也就是我们在肾功能化验单中看到的尿素、肌酐、尿酸等，因其分子量小，很容易被常规血液透析清除，一次血液透析就能使尿素的血清浓度下降≥70%。因此此类毒素对人体损害较小，在这里不做详细论述。 比较而言，后两类毒素因分子量较大，难以被常规血液透析清除，很容易在体内残留，最近几年的研究证明，二者与造成尿毒症患者死亡首要原因——心血管事件密切相关。 所以，我们主要介绍部分中分子毒素和蛋白结合毒素的研究进展及其清除方式。 中分子毒素 β2微球蛋白由淋巴细胞，血小板，多形核白细胞产生，分子量为11800 Da，它只能经肾脏代谢，99%经肾小管重吸收并分解。 尿毒症患者体内酸中毒、微炎症环境及透析模式等因素使β2微球蛋白生成增多。终末期肾脏病（ESRD）患者由于β2微球蛋白在体内蓄积，在骨骼、关节及内脏等处形成淀粉样纤维，进而引起器官损害，称为透析相关淀粉样变，是ESRD常见的并发症。 β2微球蛋白作为中分子毒素的代表，被用作判断透析充分性。研究表明β2微球蛋白与ESRD患者的全因死亡率相关，浓度小于27.5mg/L能获得最佳的生存率。 PTH PTH是由甲状旁腺主细胞分泌的，分子量约为9400Da。升高的PTH会造成骨和矿物质代谢紊乱，即慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱（CKD－MBD）。PTH除骨骼系统外，它对全身多个系统都有毒性作用。 血液中浓度较高的PTH能够增加红细胞内钙含量，进而影响其完整性，使红细胞破坏增多，PTH还可以作用于白细胞，抑制免疫反应。高浓度的PTH还可以直接抑制心肌细胞能量代谢，造成心肌肥大、心脏衰竭。 瘦素 瘦素是由肥胖基因编码的蛋白质产物，其大多数是由白色脂肪组织分泌。它的主要生理功能包括：减少食欲、控制能量的摄取及机体的消耗、直接抑制脂肪的合成、影响内分泌、参与造血和免疫系统的调节、促进生长及影响生殖等广泛的外周生物学作用。 瘦素主要通过肾脏代谢，ESRD患者中瘦素水平明显升高。 国内外许多研究表明瘦素与血液透析患者营养不良相关。瘦素水平还与血液透析相关性肌痉挛有关。 蛋白结合毒素 高同型半胱氨酸： 众所周知，高同型半胱氨酸血症是心血管事件的独立危险因素。 研究表明，高同型半胱氨酸血症能够损伤内皮细胞，还可以抑制血管的修复再生。同时，与尿毒症患者较高的心血管和全因死亡率密切相关。 硫酸对甲酚 一项有关老年血液透析患者的前瞻队列研究表明，血清硫酸对甲酚浓度较低患者的全因和心血管事件死亡率，均低于硫酸对甲酚浓度较高的患者，在调整了年龄、性别、白蛋白、血红蛋白水平等影响因素以后，硫酸对甲酚仍与全因和心血管死亡率密切相关。 硫酸吲哚酚（IS） 吲哚是色氨酸经肠道细菌作用的代谢产物，在肝脏中进一步转化为硫酸吲哚酚，IS同时具有血管毒性和肾毒性。 研究发现IS诱导全身氧化应激状态是其造成心血管损害的关键环节，IS可以引起肾小管细胞、间质细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞和成骨细胞的氧化应激反应，此外它可以引起内皮损伤，抑制内皮增殖和修复。从而参与慢性肾脏病患者心血管疾病和骨营养不良的进展。 最新研究表明IS能够上调上皮生长因子受体的表达，进而增强血管紧张素Ⅱ信号传导，最终导致动脉粥样硬化。IS促进肾间质单核/巨噬细胞浸润，产生多种促纤维化因子，诱导肾间质纤维化。 目前临床常用的血液净化方式，包括常规血液透析、高通量血液透析、血液滤过及血液灌流。前文中讲过，常规血液透析很容易清除小分子毒素，但却很难清除中分子及蛋白结合毒素，这就需要其他的血液净化方式来帮助清除。 高通量血液透析是采用较大膜孔径、高分子聚合物透析膜的一种透析方式，具有较好的扩散性与通透性，不仅能够通过弥散、对流的方式清除小分子毒素，还可以通过吸附的作用将大分子毒素清除，同时还能够减少炎症应激反应[3]。 血液透析滤过是结合了血液透析与血液滤过两者的优点，仿效机体肾小管重吸收与肾小球滤过的原理，清除尿毒症患者血液中的中大分子毒素。 血液灌流是最早用于临床清除蛋白结合类毒素的吸附模式，由于血液灌流本身并不能清除水分，也不能调节电解质和酸碱的平衡，故还常与常规血液透析联用。 一项国内研究显示，血液灌流联合血液透析清除蛋白结合类毒素的效果优高通量血液透析和血液透析[4]。 但三者孰强孰弱，是否能被对方取代，不能一言以蔽之。 因为尿毒症毒素的种类很多，但目前作为判定毒素清除标准的毒素较少，如我们常用作为判断透析充分性的指标为β2微球蛋白。但有很多其他毒素因难以测定，所以是无法准确判断不同的血液净化方式在清除这种毒素上的作用到底如何，以及哪种方法更优。 比如，在一项研究中显示，高通量血液透析和血液透析滤过均能有效清除血液中的大、中、小分子毒素，前者能高效清除PTH，而后者则能更好地清除β2微球蛋白。 所以在临床上，为了帮助尿毒症患者有效清除毒素，往往采用上述三种方式联合，以达到更为全面清除毒素作用。 [1]史媛媛,丁峰.蛋白结合类尿毒症毒素的血液净化清除研究进展[J].上海医药，2018，39（9）：13-15 [2]陈斌，李艳华，刘杨.尿毒症毒素研究进展[J].吉林医学，2013，34（22 ):4513-4514 [3]曾富元，史晓腾.不同血液净化方式对尿毒症患者毒素毒素水平及炎症因子的影响[J].医学理论与实践，2020 年，33(21 ):3562-3564 [4]刘伟俊, 吴锡信,江峡.蛋白结合尿毒症毒素与血液净化的研究现状[J].现代医院,2020 年, 20 (7 ) :1053-1056 |
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