饶慧瑛教授：HBV DNA检测在低病毒血症中的意义

Tonyd99 2023-03-26 发布于广东

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最大限度地长期抑制HBV复制是慢性乙型肝炎（CHB）治疗的重要目标。低病毒血症（LLV）是抗病毒治疗中的热点问题，具有显著的临床危害。国内外研究均显示，有约40%的经治CHB患者存在LLV。而极低病毒血症也成为抗病毒治疗中需要关注的新问题。高敏核酸检测可帮助有效鉴别LLV患者，从而利于后续治疗。2022中华医学会肝病学分会肝病基础医学与实验诊断学术会议上，北京大学人民医院饶慧瑛教授深入探讨了HBV DNA检测在低病毒血症中的意义。

一、LLV的临床危害

LLV定义为接受恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）治疗且依从性好的CHB患者，治疗至少48周及以上，用高灵敏度的定量PCR法（最低检测限为10～20 IU/ml）仍可检测到HBV DNA，但<2000 IU/ml者。研究证实，LLV与更高的耐药、肝纤维化、终末期肝病以及肝细胞癌（HCC）发生风险相关。

LLV是肝纤维化进展的独立预测因素。一项中国纵向研究纳入163例基线有显著纤维化的（Ishak≥3）初治CHB患者，接受78周ETV 治疗，治疗后37例（22.7%）患者未获得病毒学抑制，且大多数患者 HBV DNA水平为20～200 IU/mL；多因素分析显示，LLV是肝纤维化进展的独立预测因素。第78周HBV DNA低水平阳性是阴性的4.84 倍（95%CI：1.30～17.98，P=0.019）（图1）。

图1.纤维化进展及治疗78周后HBV DNA低水平阳性比例

伴LLV的CHB患者终末期肝病和HCC发生风险更高。一项中国多中心、回顾性研究纳入674例于 2006年8月至2020年8月期间接受抗病毒治疗>1年的CHB患者；基线时203例伴LLV，471例获得持续病毒学抑制（MVR），显示伴LLV的患者终末期肝病和HCC风险分别是获得MVR患者的约6倍和5倍（图2）。

图2.伴LLV的CHB患者的终末期肝病与HCC风险均高于MVR者

LLV与HCC发生风险显著相关，肝硬化患者中该关联更强。一项韩国回顾性队列研究纳入875例接受一年ETV治疗的初治CHB 患者，低病毒血症337例，持续病毒学抑制498例。分析显示LLV患者5年HCC累积发生率显著较高（14.3% vs. 7.5%，P=0.015），多因素分析显示LLV是HCC的独立预测因素（HR=1.98，95%CI：1.28～3.06，P=0.002）（图3）。

图3.LLV是HCC的独立预测因素

伴LLV的HCC患者有HBV 复燃风险，生存率较低。一项韩国回顾性队列研究纳入LLV且确诊HCC的CHB患者（N=565；中位随访时间4.5年；基线时25.3%在接受抗病毒治疗）。结果显示伴LLV的HCC患者中相当一部分可能发生HBV复燃，多因素分析显示HBV复燃的LLV患者死亡率显著高于获得持续病毒学抑制的患者（HR=1.71，95% CI：1.15～2.55，P=0.007）（图4）。

图4.伴LLV的HCC患者与HBV复燃风险

有效抗病毒治疗可降低肝硬化 LLV患者HCC风险。韩国三星医学中心的回顾性队列研究纳入代偿期肝硬化、HBV DNA<2000 IU/mL的初治CHB患者（N=385；其中包含268例基线LLV患者，77 例患者于随访期间开始抗病毒治疗），结果显示持续抗病毒治疗并维持完全病毒学抑制可降低肝硬化 LLV患者HCC 发生风险（图5）。

图5.抗病毒治疗对LLV患者HCC进展的影响

此外，极低病毒血症（VLLV，HBV DNA<20 IU/mL，使用更高灵敏度PCR仍可检出）是抗病毒治疗中需要关注的新问题。部分VLLV患者仍存在疾病进展风险。北京友谊医院纵向研究中，ETV治疗78周时HBV DNA <20 IU/mL的CHB患者中，6%仍存在肝纤维化进展；韩国队列研究中，ETV治疗 1年后HBV DNA<15 IU/mL的CHB患者中，5年HCC累积发生率为10.5%。中山大学附属第五医院回顾性研究纳入278例接受NAs治疗的CHB 患者（139例伴VLLV，139例获得病毒学抑制），显示HBeAg阳性（aOR 3.63，95% CI：1.98～6.64，P<0.001）和更高HBsAg水平（aOR 2.21，95%CI: 1.53～3.20，P<0.001）是VLLV的独立相关因素。

二、LLV 的管理策略

随着对LLV认识的加深，指南或专家意见对LLV管理的推荐向更积极的方向变迁。2018年AASLD指南中，对于接受TAF、TDF或ETV单药治疗的持续低病毒载量（<2000 IU/mL）患者，无论ALT水平如何，均建议维持当前单药治疗（证据质量：极低；推荐等级：酌情）。2016年APASL指南、2017年EASL指南及《慢性乙型肝炎防治指南（2019 版）》均未对CHB患者LLV的管理做明确推荐。鉴于此，2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》明确推荐，对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的CHB患者，建议换用或加用强效低耐药核苷（酸）类似物（NAs）（ETV、TDF或TAF）治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。多项研究显示，经治 LLV患者换用TAF后，病毒学、生化学和预后均得到改善，且安全性良好。

伴LLV的CHB 患者调整抗病毒治疗方案，预后更佳。中国多中心、回顾性研究纳入674例于2006年8月至2020年8月期间接受抗病毒治疗>1年的CHB患者；基线时，203例伴LLV，其中24例更换了药物方案（7例加用，17例换用），结果表明LLV患者调整治疗方案可以显著提高完全病毒学抑制率和降低终末期肝病累积发生率（图6）。

图6.伴LLV的CHB 患者调整抗病毒治疗方案的预后

经治伴LLV的CHB患者换用TAF后，病毒学和生化学应答率显著提高。解放军总医院第五医学中心前瞻性研究纳入247例ETV经治的LLV患者（HBV DNA 20～2000 IU/mL），其中部分换用TAF治疗，其余继续使用ETV。ETV经治的LLV患者在换用TAF后，病毒学抑制率和ALT复常率显著高于继续使用ETV的患者（图7）。

图7.经治伴LLV的CHB患者换用TAF后的病毒学和生化学应答率

伴LLV的失代偿期肝硬化 CHB 患者换用TAF后，疗效和安全性佳。北京佑安医院前瞻性队列研究纳入56例失代偿期肝硬化（DC）患者换用 TAF 治疗，其中LLV患者（HBV DNA<2000 IU/mL） 26 例，NAs 应答不佳患者（HBV DNA≥2000 IU/mL）30 例。LLV和NAs 应答不佳者换用TAF后，病毒学、血清学应答和肝功能显著改善，且肾脏安全性（血清肌酐、血磷、eGFR 和尿β2-微球蛋白水平）在治疗期间无显著变化（P>0.05）（图8）。

图8.伴LLV的失代偿期肝硬化CHB患者换用TAF后的疗效和安全性

三、LLV 的检测策略

管理LLV、VLLV，采用高敏试剂进行HBV DNA检测是先决条件。随着核酸检测技术的进步，越来越多的LLV被检测出来。高敏核酸检测检测灵敏度高、线性范围广、准确度及精准度高，可帮助有效鉴别 LLV 患者（图9）。

图9.普通核酸检测中HBV DNA<500 IU/mL样本经高敏检测后结果

四、总结

低病毒血症临床危害大，或与更高的耐药、肝纤维化、终末期肝病以及HCC发生风险相关，伴LLV 患者的生存率低于持续获得病毒学抑制的患者。LLV的检测方面，应采用高敏试剂进行HBV DNA检测。LLV的管理方面，对于抗病毒治疗1年以上但仍存在LLV的CHB 患者，《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中建议换用或加用强效低耐药NAs。

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