流行病学研究表明，男性比女性更容易患各种非生殖器官癌症，预后也更差。为啥癌症偏爱男性？最近的研究表明，免疫反应中的性别差异可能导致了癌症的性别差异及其对免疫治疗的反应。因此，了解雄激素在调节男性抗肿瘤免疫反应中的作用，对癌症免疫治疗非常重要。
雄激素是男性性激素，它参与调控男性性发育、生殖活动以及不同系统（包括肌肉骨骼系统、心血管系统、神经系统和免疫系统）中的多种功能。它们结合并激活雄激素受体。
雄激素受体在许多细胞类型中表达，包括免疫细胞和肿瘤细胞，并以不同的方式调节免疫反应。雄激素受体在CD8阳性T细胞的耗竭和细胞毒性中发挥作用。它在调节T细胞的NF-κB信号传导中起关键作用，并通过多种机制影响T细胞的功能和分化。此外，雄激素受体在不同亚型的免疫细胞中也有表达，如巨噬细胞、NK细胞和调节性T细胞，这表明雄激素可能参与先天免疫和调节性T细胞介导的免疫抑制。
雄激素受体在各种癌症类型中的表达都很高，但其信号转导途径在不同类型的肿瘤细胞中可能有所不同，从而影响癌症的治疗效果。众所周知，雄激素会促进前列腺癌症的发生，降低雄激素水平是雄激素受体阳性前列腺癌症的常见治疗方法。然而，对于其它类型的癌症，其结果却相互矛盾，如导管原位癌，高水平雄激素受体与更好的预后相关。在男性黑色素瘤中，较高的肿瘤突变负荷表明雄激素受体可能在DNA损伤或修复中起作用。而免疫疗法和化疗的联合疗法对女性更有效，表明雄激素受体可能调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
对此，来自中山大学的研究团队进行了深入的探索，揭示了调控癌症性别差异的潜在机制，证明了抗肿瘤免疫在癌症性别差异中的关键作用。
（论文首页截图）
通过分析雄性和雌性小鼠肿瘤中免疫细胞的组成，研究人员发现，雄性小鼠肿瘤中的免疫细胞总数显著低于雌性小鼠，特别是CD8阳性T细胞。与雌性小鼠相比，雄性CD8阳性T细胞的活性更差，其产生的细胞因子更少。
研究人员使用抗CD3和抗CD28抗体在体外激活小鼠的CD8阳性T细胞，并用不同浓度的雄激素或雌激素进行处理。结果发现，雄激素抑制了CD8阳性T细胞的活化，而雌激素则没有影响。使用睾酮治疗患有肿瘤的雌性小鼠，显著降低了肿瘤中CD8阳性T细胞的数量，干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α的产生减少和耗竭水平增加，肿瘤的生长速度显著加快，小鼠的存活率大大降低。对雄性小鼠，研究人员使用睾丸切除术来降低它们体内的睾酮水平，然后再接种肿瘤。之后观察到CD8阳性T细胞的数量增加，活性增强，耗竭百分比减少。采用电化学发光免疫分析法，研究人员在人类患者身上也观察到了雄激素抑制了癌症患者的T细胞免疫，促进肿瘤的进展。
从机制上讲，雄激素增加了去泛素酶USP18的表达，从而抑制CD8阳性T细胞中NF-KB的活化。NF-KB是调节T细胞功能、耗竭和代谢、发育的主要因子。当去除T细胞中的USP18时，雄性小鼠T细胞的抗肿瘤活性得到增强，并提高了抗PD-1免疫治疗的疗效。因此，可以通过抑制雄激素受体中USP18的表达来阻断雄激素信号，同时通过激活CD8阳性T细胞中的NF-κB来改善男性癌症免疫治疗。
（雄激素通过增加USP18的表达来抑制NF-κB的活化）
雄激素受体在免疫细胞和肿瘤细胞中的表达是复杂的，因此针对雄激素信号的治疗在癌症的治疗中至关重要。睾丸切除术、雄激素剥夺和雄激素受体拮抗剂已被证明是有效的，但免疫治疗效果不佳。为了提高其疗效，提高癌症患者的抗肿瘤免疫反应非常重要。
这项研究强调了抗肿瘤免疫在癌症性别差异中的重要性，并为提高男性癌症免疫治疗的效果提供了一个有希望的策略。
参考文献：
Zhang X, Cheng L, Gao C, et al. Androgen Signaling Contributes to Sex Differences in Cancer by Inhibiting NF-κB Activation in T Cells and Suppressing Anti-Tumor Immunity[J]. Cancer Research, 2023.
