  免疫疗法是一种通过刺激宿主免疫来抑制肿瘤生长和转移的新兴策略，近年来为肿瘤治疗带来革命性的改变。然而，其临床试验进展仍然受到免疫原性有限和免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）的挑战，而这些大多由于有氧糖酵解和谷氨酰胺成瘾等癌细胞的代谢重编程所引起。其中，乳酸作为TME中糖酵解代谢物的关键副产物，由于其促进肿瘤免疫逃避的能力而受到关注。据报道，高水平的乳酸可诱导M2肿瘤相关巨噬细胞极化并减少效应T细胞；而且，最近还报道了调节性T细胞倾向于承受高乳酸条件。因此，乳酸代谢调控有可能成为抗肿瘤免疫治疗的一个有希望的靶点。由于单一免疫疗法疗效有限，因此可以考虑利用乳酸调控来敏化其他疗法。铁死亡是铁依赖性细胞死亡的一种有希望的治疗形式，其特征在于谷胱甘肽过氧化物酶4的失活和致死性脂质过氧化物的上调。由于涉及多种细胞代谢活动，因此通过调节代谢极易改善铁死亡并诱导进一步的免疫应答。此外，近红外光触发的光热疗法（PTT）已被认为是免疫原性细胞死亡（ICD）的有效选择，而基于多种半导体的光催化疗法（PCT）也逐渐成为有效的活性氧治疗策略。因此，设计一种合适的半导体材料来巧妙地整合铁死亡、PTT和PCT等多种治疗方式于一体，实现代谢调控、铁死亡和免疫疗法之间的有效级联是一种非常有前景的策略。近日，长春应化所林君/马平安团队在J. Am. Chem. Soc.上发表研究论文（DOI: 10.1021/jacs.2c12772），设计了一种CuSe/CoSe2异质结构纳米佐剂，实现了同时逆转不利的免疫抑制微环境并具有较强的免疫原性，进一步增强肿瘤免疫治疗。图1 (A) CuSe/CoSe2@Syro异质结构的合成过程；（B）肿瘤微环境和NIR共激活的协同PTT/PCT/铁死亡治疗，并通过LA代谢重编程改善抗肿瘤免疫治疗的机制。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 研究人员以Cu2O为模板设计合成了一种CuSe/CoSe2纳米花状异质结构。其不仅可以消耗TME中过量的GSH，并分解H2O2产生·OH从而引起有效的铁死亡；异质结构还增强了光热性能并同时提高了光催化产生ROS的效率，进一步引起强烈的ICD；同时，Syro被负载到中空结构中，释放后会引发癌细胞剧烈酸化而肿瘤微环境酸性缓解，从而增强铁死亡并为免疫细胞提供良好的代谢环境，进一步促进免疫治疗。因此，CSC@Syro通过对肿瘤细胞代谢重编程并结合铁死亡和光学疗法，实现了有效的肿瘤免疫治疗，为通过肿瘤代谢调节免疫治疗提供了借鉴性的研究思路。
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