在 2 期 APPLE 试验中，患有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，奥希替尼一线治疗降低了大脑无进展生存期 (PFS) 的风险，但与吉非替尼 (易瑞沙) 随后奥希替尼的序贯治疗相比，提供了相当的总生存期 (OS) 益处。
以前，在使用 EGFR TKI 一线治疗后疾病进展的EGFR突变晚期 NSCLC 患者的治疗选择有限；然而，获得性EGFR外显子 20 T790M 突变被确定为 EGFR TKI 治疗后的耐药机制，这种突变发生在高达 60% 的肿瘤中，这一发现改变了这一人群的治疗格局。APPLE 试验的目的之一是评估通过 ctDNA 连续监测EGFR T790M 状态是否可行，以确定可以根据 RECIST v1.1 标准在放射学进展之前从早期转换到奥希替尼中获益的患者。先前发表在《Annals of Oncology》上的数据显示，ctDNA 确定了 B 组中 17% 的患者经历了EGFR T790M 突变形式的分子进展。使用奥希替尼的 18 个月 PFS 率为 B 组 67.2%（84% CI，56.4%-75.9%），而 C 组为 53.5%（84% CI，42.3%-63.5%）。B 组的中位 PFS 为 22.0 个月，而 C 组为 20.2 个月。APPLE 试验纳入了晚期 NSCLC 患者，这些患者携带EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变，并且既往未接受过 EGFR TKI 治疗。允许脑转移患者入组。患者以 1:1:1 的方式随机分配到 3 个治疗组。根据 RECIST v1.1 标准，A 组患者每天服用 80 mg 奥希替尼直至疾病进展。B 组患者每天接受 250 mg 吉非替尼，直到 ctDNA 检测显示获得性EGFR T790M突变或他们出现疾病进展；然后他们每天接受 80 mg 奥希替尼治疗，直至疾病进展。C 组的患者每天服用 250 mg 吉非替尼，直至疾病进展；随后，他们每天接受 80 mg奥希替尼，直至疾病进展。分层因素包括EGFR突变亚型（外显子 19 缺失与外显子 21 L858R）、脑转移（存在与不存在）和基线时的EGFR T790M 突变状态（阳性与阴性）。尽管对所有参加试验的患者每 4 周进行一次液体活检，但结果仅用作 B 组治疗决策的预测。在 2023 年欧洲肺癌大会上公布的研究结果表明，与接受吉非替尼后接受奥希替尼治疗的患者的 42.8 个月（95% CI，28.58-NR）相比（B 组和 C 组；n = 103），在中位随访 50 个月时，接受前期奥希替尼治疗的可评估患者（A 组；n = 53）经历了尚未达到的中位 OS（NR；95 % CI，NR-NR）。A 组患者的 18 个月 OS 率为 84.4%（95% CI，70.1%-92.3%），B/C 组患者为 82.3%（95% CI，72.7%-88.7%）。在 B/C 组的患者中，其肿瘤通过循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测到 EGFR T790M 突变并由于分子进展而改用奥希替尼 (n = 8)，中位 OS 为 NR，相比之下对于 B/C 组中经历放射学进展性疾病后转换治疗的患者为 42.84 个月（95% CI，28.58 -NR）。此外，A 组患者的大脑 PFS 中位数为 34.3 个月（95% CI，26.94-NR），而 B/C 组患者的中位 PFS 为 22.3 个月（95% CI，18.56-28.8）。A 组的 18 个月大脑 PFS 率为 82.2%（95% CI，67.6%-90.7%），B/C 组为 63.5%（95% CI，52.4%-72.6%）。其他数据显示，A 组治疗患者的中位 PFS 为 19.5 个月（95% CI，14.42-26.97），而 B/C 组治疗患者为 21.39 个月（95% CI，18.43-30.82）。A 组和 B/C 组的 18 个月 PFS 率分别为 51%（95% CI，35.8%-64.5%）和 61%（95% CI，49.6%-69.8%）。APPLE 试验表明，在EGFR突变的晚期 NSCLC 患者中，通过 ctDNA 连续监测 T790M 状态是可行的，以便做出治疗决定。
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